Méthode d'inférence par bootstrap pour l'estimateur sisVIVE en randomisation mendélienne

Abstract

Dans le contexte des études observationnelles, l'estimation de l'effet d'une exposition sur une issue doit gérer l'effet de variables de confusion non mesurées qui affectent à la fois l'exposition et l'issue, sans quoi l'estimation de l'effet causal sera biaisée. En réponse à ce problème de biais de confusion, la discipline de l'économétrie a développé la méthode des variables instrumentales. Cette dernière permet d'inférer un effet causal lorsqu'il y a de la confusion en utilisant des variables ayant la propriété d'être « aléatoires » dans le modèle d'estimation, en plus d'être fortement associées à l'exposition. Ainsi peuvent-elles être utilisées comme des instruments pour randomiser l'exposition. Le contexte d'estimation devient alors comparable à celui d'un essai randomisé, reconnu comme le \textit{gold standard} pour inférer la causalité. La solution se traduit en génétique par la technique de la randomisation mendélienne. Cette technique tire avantage de l'allocation aléatoire des allèles à la naissance et utilise des polymorphismes nucléotidiques (SNPs) comme instruments pour obtenir un phénotype exposition « quasi randomisé ». Par contre, les SNPs doivent satisfaire certaines suppositions de validité qui ne sont pas toutes vérifiables dans un jeu de données. Avec des instruments multiples, l'estimation de l'effet se fait fréquemment par la méthode des moindres carrés en deux étapes. Or, cette méthode suppose que tous les SNPs sont valides, alors qu'il est probable qu'en réalité certains SNPs soient invalides: par exemple, dû au phénomène de la pléiotropie. Pour tenir compte de la possibilité que certains SNPs soient invalides, Kang et al. (2014) ont proposé l'estimateur sisVIVE, qui gère l'effet de l'invalidité des SNPs jusqu'à un seuil de 50% de SNPs invalides et offre une estimation ponctuelle de l'effet causal. Nous contribuons à la littérature de sisVIVE en explorant une méthode bootstrap pour construire des intervalles de confiance. Les résultats de l'étude obtenus par simulations ainsi qu'une application à une base de données de la Biobanque de l'Institut de Montréal seront présentés.

In the observational data framework, estimation must account for unmeasured confounders, which affect both exposure and outcome. The reason for this is that if the effect of confounders is not considered, the causal effect estimate will suffer from confounding bias. The econometrics literature addresses this problem by using the instrumental variables method, which enables causal inference when confounding is present by using variables which have the property of being "random" in the posited model and strongly associated with the exposure. Hence, they can serve as instruments to randomize exposure, thus mimicking the setting of randomized control trials—the gold standard to establish causality. With genetic data, the issue can be approached similarly using Mendelian randomization. Mendelian randomization studies apply the instrumental variables approach to genetics by exploiting the natural randomness of allele allocation and using single-nucleotide polymorphisms (SNPs) as instrumental variables to obtain a "quasi-randomized" exposure phenotype. However, the choice of SNPs is not arbitrary; instead, it relies on a set of assumptions for validity, some of which cannot be verified in most empirical settings. When using multiple SNPs as instruments, one might be tempted to use the widely known two-stage least squares estimator, given its simplicity. Yet, the use of this estimator comes at the high price of assuming that all SNPs verify the set of assumptions, whereas in reality, SNPs can be invalid, for instance, due to pleiotropy. To include the possibility that some SNPs may be invalid, Kang et al. (2014) proposed the sisVIVE estimator, which mitigates the effect of invalid SNPs up to a threshold of 50% of invalid SNPs, thereby providing a point estimate of the causal effect. We add to their contribution by exploring a bootstrap method to construct confidence intervals for sisVIVE. Results obtained from simulations and an application to a real dataset from the Montreal Heart Institute's Biobank are presented.