Augmenter la vitesse d’infusion de la cocaïne par voie intraveineuse induit des changements neurochimiques, neurobiologiques et comportementaux chez le rat : implications pour la toxicomanie

Abstract

Plusieurs individus consomment la cocaïne, mais peu développent des troubles liés à l’usage de la drogue. Les facteurs pharmacocinétiques de la drogue et le patron de consommation sont importants dans ce processus. Les drogues et les voies d’administration qui produisent l’augmentation rapide des niveaux de drogue dans le cerveau faciliteraient cette transition. Similairement, l’accès intermittent à la cocaïne, qui induit des fluctuations de drogue dans le cerveau, serait impliqué aussi. Le travail présenté ici regarde de près comment la vitesse d’administration et la fréquence de consommation induisent des comportements et de la neuroplasticité caractéristiques à la toxicomanie chez le rat. Dans une première étude, nous avions déterminé les effets de la cocaïne sur les niveaux de drogue et de dopamine dans le striatum dorsal par microdialyse. La gamme de vitesses utilisée (5-90 secondes (s)) n’a pas modifié la concentration maximale de ces deux molécules, mais les infusions rapides ont fait que ces concentrations maximales soient atteintes plus rapidement. Ainsi, les différences induites par la vitesse d’administration sur le comportement et la neuroplasticité seraient dues à la vitesse à laquelle la drogue arrive au cerveau, et non à la quantité de drogue qu’y parvient. Nos travaux précédents montrent que les infusions rapides de cocaïne augmentent la motivation pour la drogue. Afin de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette augmentation, nous avions examiné la neuroplasticité induite par l’infusion rapide de cocaïne chez des animaux montrant une motivation excessive pour la drogue sous ratio progressif. Premièrement, nous avions étudié les effets de la vitesse d’infusion sur l’expression corticostriatale de l’ARN messager (ARNm) du brain-derived neurotrophic factor (BDNF) et TrkB, son récepteur, chez des rats ayant un historique de consommation en continu (6 heures/session). Seulement les rats s’injectant des infusions rapides de drogue (infusées en 5 s) ont montré des altérations dans les niveaux de BDNF et TrkB, telles que l’augmentation des niveaux de l’ARNm de BDNF dans les cortex orbitofrontal, frontal et pariétal et la baisse des niveaux de l’ARNm de TrkB dans les cortex cingulé, frontal et pariétal et le striatum dorsal versus les rats s’auto-administrant des infusions plus lentes (infusées en 90 s). Ensuite, nous avions utilisé un modèle d’accès intermittent, où la concentration de cocaïne dans le cerveau fluctue durant la session, pour déterminer les effets de la vitesse d’infusion sur l’expression de l’ARN messager c-fos, un marqueur d’activité neuronale. Il a été récemment reporté dans la littérature que les consommateurs de cocaïne expérimentés ne consomment pas de façon continue, mais préfèrent espacer leur consommation, donc un modèle d’accès intermittent serait plus approprié pour l’étude de la toxicomanie. Ainsi, un premier groupe d’animaux a eu un accès intermittent à des infusions rapides de cocaïne, un modèle considéré pertinent à la toxicomanie, tandis que l’autre a eu accès à des infusions lentes en continu, qui permet une consommation importante sans provoquer des symptômes caractéristiques à la toxicomanie. Le groupe pertinent à la toxicomanie était plus motivé pour la drogue. De plus, ce groupe a montré une augmentation de l’expression de c-fos dans plusieurs structures corticostriatales. Ces résultats suggèrent que les infusions rapides et intermittentes de cocaïne facilitent le développement de neuroplasticité dans le cerveau, qui peut ensuite changer le comportement. De plus, le cortex orbitofrontal et le striatum dorsal seraient potentiellement impliqués. Ces deux structures sont interconnectées et sont engagées dans la toxicomanie. Nous avions déconnecté temporairement et pharmacologiquement ce circuit et avions observé une baisse significative de la motivation pour la drogue. En conclusion, les facteurs pharmacocinétiques sont importants dans le développement de modèles animaux adéquats de la toxicomanie. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués pourrait éventuellement améliorer le développement de pharmacothérapies pour la prévention et le traitement de la toxicomanie.

Many individuals will experiment with cocaine during their lifetime; yet, few will transition from occasional drug use to addiction. Pharmacokinetic factors of the drug and the way it is consumed are important in this process. Drugs and routes of administration that produce the rapid rise of drug levels in the brain are believed to facilitate this transition. Similarly, intermittent access to the drug, which provokes fluctuations of cocaine concentrations in the brain rather than maintaining continuous high levels, may also be involved. The work presented in this thesis examines how speed of drug delivery and frequency of intake may induce addiction-like symptoms in a rat model of cocaine self-administration and promote neuroplasticity. In a first study, microdialysis was used to determine the effects of rate of cocaine infusion on cocaine and dopamine levels in the dorsal striatum of awake, freely-moving rats. Over the range of infusion rates used (5-90 seconds), cocaine and dopamine concentrations did not significantly vary. Instead, rapid cocaine infusions lead to the faster rate of onset of both molecules in the brain, implying that differences in cocaine-induced behaviour and neuroplasticity are not due to how much drug reaches the brain but on how fast the drug does so. Previous work from our laboratory showed that rapid cocaine infusions increase motivation for cocaine, a symptom of addiction. Therefore, we examined potential changes in the brain caused by rapid cocaine infusions in animals showing excessive motivation for the drug as assessed under a progressive ratio schedule of reinforcement. First, we investigated the effects of cocaine infusion rate on corticostriatal expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and TrkB mRNA in rats with a history of chronic and continuous exposure to cocaine under long access conditions (6 hours/session) and found that only rats self-administering rapid cocaine injections had altered BDNF and TrkB mRNA levels. Next, new evidence suggested that experienced cocaine users do not consume the drug continuously, but rather space out each intoxicating event. Therefore, using an intermittent access model of self-administration, where brain cocaine levels fluctuate within the session, we examined the effects of rate of infusion on c-fos mRNA expression, a marker of neuronal activity. A first group of rats had intermittent access to rapid cocaine infusions, a model we consider as addiction-relevant, while the second had access to slow and continuous cocaine, which promotes significant cocaine intake without promoting addiction-like behaviour. Animals in the addiction-relevant group presented greater motivation for cocaine and showed greater c-fos mRNA expression in various corticostriatal regions. Together, these results suggest that rapid and intermittent cocaine infusions facilitate the development of drug-induced neuroplasticity which may cause addiction-like behaviour, and particularly implicate the orbitofrontal cortex and the dorsal striatum. These two interconnected structures are both involved in addiction. Therefore, we temporarily and pharmacologically disconnected this circuit and found that it reduces motivation for cocaine. In conclusion, we show that pharmacokinetic factors are important when developing animal models of addiction, and that better understanding the mechanisms involved can potentially improve prevention and treatment therapies.