Contribution différentielle des variations du nombre de copies aux troubles du spectre autistique et aux traits cognitifs

Abstract

Les variations du nombre de copies (CNVs) représentent des altérations génétiques hautement étudiées dans les troubles du spectre de l’autisme (TSA). Dans notre étude nous utilisons une cohorte de TSA composée de 2591 individus autistes et 7282 apparentés au premier degré (non autistes) et 2 cohortes de population générale (imagen, sagueney) avec un N total = 4072. À l’aide de ces cohortes nous investiguons l’effet différentiel des CNVs rares sur le risque d’autisme et sur l’atteinte du QI non verbal (NVIQ).

Le niveau d’intolérance à la mutation des gènes contenus dans les CNVs nous permet de modéliser l’effet de ces derniers sur le risque d’autisme ainsi que sur l’atteinte du NVIQ. Nous retrouvons grâce à ce modèle, que les CNVs sont associés à une atteinte du NVIQ qui est deux fois plus importante pour les délétions (suppression d’une copie du génome) que pour les duplications (dédoublement d’une copie du génome).

Même si les CNVs larges semblent associés à un plus haut risque de TSA, notre étude montre que les délétions sont associées plus spécifiquement à la déficience intellectuelle qu’à un plus haut risque d’autisme. A l’opposé, les duplications sont plus spécifiques des TSA. Ces dernières augmentent le risque d’autisme indépendamment du NVIQ. Nos observations sont renforcées par le fait qu’on note un excès de duplications et non pas de délétions chez les apparentés au premier degré comparé à la population générale ce qui suggère une agrégation de ces variants dans ces familles.

Copy Number Variations (CNVs) represent highly studied genetic mutations in Autism Spectrum Disorders (ASD). We use in our study, 1 ASD cohort composed from 2591 individuals with ASD (N=2591) and their first degree related (N=7282) and 2 general population cohorts (imagen, sagueney) with a total N = 4072 individuals.

The level of intolerance to mutations of genes contained in CNVs allows us to model the effect of those CNVs on the risk of autism along with NVIQ impairment. We find, using this model, that CNVs are associated with a decrease of NVIQ which is 2 times more important for deletions than for duplications.

Even though large CNVs seems associated with a higher risk of autism, our study shows that deletions are associated more specifically with intellectual disability than specifically to ASD. Duplications in the other hand increase risk for ASD independently from NVIQ. Our observations are strengthened by the fact that we observe an excess of duplications and not deletions, in first degree related to ASD individuals compared to controls which suggest an aggregation of those CNVs in ASD families.