Studies on the extra-neuronal cholinergic system in HIV-1 infection

Abstract

L’acétylcholine (ACh) est un important neurotransmetteur qui est produit dans le système nerveux. Cependant, cette molécule est aussi produite par d’autres cellules non-neuronales du corps humain. Cette dernière est produite en abondance par les lymphocytes T CD4+, qui sont la cible principale du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). ACh exerce ses effets sur les cellules par l’intermédiaire de ses récepteurs nicotiniques (n) et muscariniques (m) qui sont exprimés à la fois sur les cellules immunitaires et non immunitaires dans le corps. Il est bien connu que l’ACh a des effets anti inflammatoires sur les cellules immunitaires, et c’est le récepteur nicotinique qui est un joueur indispensable de cet effet. SLURP-1 (Secreted Ly6/uPAR-related Protein-1), est une autre molécule secrétée par les cellules T activées et d’autres cellules. Elle agit comme un ligand allostérique pour le récepteur α7, et module les effets de l'ACh sur les lymphocytes T. Il est peu connu comment ce système cholinergique extra-neuronal (ENCS) est régulé chez les individus infectés par le VIH. Nos résultats démontrent que le taux d'ACh et de SLURP-1 en circulation ne change pas significativement chez les sujets infectés par le VIH comparé aux témoins sains. Cependant, le niveau de ces médiateurs est plus élevé chez les sujets infectés à long termes non progresseur (LTNP), qui contrôlaient la réplication virale, depuis plus que sept ans, sans aucune thérapie. Il est tentant de spéculer que le niveau élevé de ces deux composantes de l'ENCS peut jouer un rôle dans leur capacité à contrôler la réplication du VIH. Les résultats de cette étude montrent que l’agoniste du récepteur α7 diminue, et que l’antagoniste de ce même récepteur augmente la réplication virale in vitro, dans les cellules activées par le phytohaemagglutinin (PHA). En outre, l'hémicholinium (HC-3), un composé qui inhibe la capacité des cellules à produire ACh en compétition avec leur absorption de choline, augmente la réplication virale. L'expression du récepteur α7 sur les lymphocytes T CD4 + provenant du sang périphérique, mais pas sur les monocytes, était significativement réduite (p <0,01) chez les individus infectés par le VIH, et elle n'a pas été entièrement restaurée par le traitement antirétrovirale (TAR). Tandis que l'expression du récepteur adrénergique β-2 a diminué significativement (p <0,01) sur les monocytes et les lymphocytes T CD4 + chez des individus infectés par le VIH. Ces cellules répondent à la norépinephrine via ce récepteur et l’ACh secrété. Dans l'ensemble, les résultats cette étude suggèrent que le VIH provoque une modulation significative des différentes composantes de l'ENCS chez les individus infectés par le virus. Ce système pourrait être manipulé pour réduire la réplication virale et l’inflammation chez ces patients.

Acetylcholine (ACh) is an important neurotransmitter produced in the nervous system. However, the molecule is also produced by non-neuronal cells in the body. CD4+ T cells, the main targets of HIV-1, produce it abundantly. ACh exerts its effects on cells via its nicotinic (n) and muscarinic (m) receptors that are expressed on both immune and non-immune cells in the body. ACh is well known to exert anti-inflammatory effects on immune cells. The main receptor that is indispensable for the anti-inflammatory effects of ACh is the α7 nicotinic receptor. Another molecule, secreted by activated T cells and by other cells is SLURP-1 (Secreted Ly6/uPAR-related Protein-1), which acts as an allosteric ligand for α7 and fine tunes the effects of ACh on T cells. Little is known as to how this extra-neuronal cholinergic system (ENCS) is regulated in HIV-infected individuals. Our results show that the circulating levels of ACh and SLURP-1 do not change significantly in HIV-infected individuals, as compared to the circulating levels in healthy controls. Interestingly, higher levels of these soluble mediators were detected in HIV-infected long-term non-progressors (LTNP) who control the viral replication for more than seven years without any chemotherapy. It is tempting to speculate that the increase in levels of these two soluble mediators of the ENCS present in HIV-infected LTNPs may play a role in their ability to control HIV replication. The results from this study show that an α7 agonist decreased HIV replication, whereas a receptor antagonist increased its replication in vitro in human PHA blasts. Furthermore, hemicholinium (HC-3), a compound that inhibits the ability of the cells to produce ACh, by competing with their uptake of choline, increases the viral replication. The expression of the α7 receptor on peripheral blood CD4+ T cells, but not on monocytes, was significantly reduced (p<0.01) in HIV-infected individuals, and it was not fully restored by antiretroviral therapy (ART). Interestingly, the expression of the β2 adrenergic receptor was decreased significantly (p<0.01) on both monocytes and CD4+ T cells in HIV-infected individuals. These cells respond to norepinephrine via this receptor and secrete ACh. Overall, the results of this study suggest that HIV causes significant modulation of different components of the ENCS in virus-infected individuals. This system could be manipulated to reduce viral replication and inflammation in these patients.