Traitement de la maladie du greffon contre l’hôte chronique par la photophérèse extra corporelle au TH9402 : m écanisme de régulation de la maladie du greffon contre l’hôte chronique par les cellules T régulatrices

Abstract

La maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) est la principale cause de mortalité et de morbidité suite aux greffes de cellules souches hématopoïétiques. Plusieurs patients demeurent réfractaires aux traitements actuels ce qui rend nécessaire le développement de nouvelles stratégies afin de combattre cette maladie. Dans l’étude qui suit, nous avons utilisé un nouvel agent thérapeutique, le TH9402, une molécule photosensible et démontré qu’elle permet, lorsqu’exposée à la lumière visible (514 nm), d’éliminer sélectivement les cellules T activées in vivo tout en préservant les cellules T au repos et les cellules T régulatrices (Tregs). Les Tregs ainsi préservés peuvent abroger la réponse alloréactive par la sécrétion d’IL-10 ou par contact cellule-cellule via un mécanisme impliquant le CTLA-4. Nous avons découvert que la signalisation du CTLA-4 était associée à une hausse de la population Treg in vitro. Cette hausse est due à la conversion de cellules T CD4+CD25- en Tregs et non à une prolifération sélective des Tregs. Dans la deuxième partie de cette étude, nous avons démontré que la signalisation de CTLA-4 était associée à une augmentation de l’expression de la protéine Indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO). Ces effets nécessitent la déplétion du tryptophane ainsi que de la protéine de phase aigue GCN2. Finalement, nous avons observé que l’infusion de cellules traitées au TH9402 chez des patients souffrant de GVHD chronique est associée à une augmentation de la population Treg chez ces patients sans causer de lymphopénie ni de diminution de la réponse immunitaire dirigée contre les antigènes viraux. Ces résultats suggèrent que le traitement au TH9402 pourrait représenter une approche particulièrement intéressante pour le traitement de la GVHD chronique réfractaire aux traitements actuels. De plus, l’augmentation de l’expression d’IDO pourrait être utilisée comme valeur prédictive de la réponse du patient au traitement. Ceci pourrait permettre d’améliorer la qualité de soins ainsi que de la qualité de vie des patients souffrant de GVHD chronique.

Graft versus host disease (GVHD) is the primary cause of mortality and morbidity following hematopoietic stem cell transplantation. Many patients remain refractory to current treatments, emphasizing the need to develop new therapeutic strategies. In the present study, we have used a novel therapeutic agent, TH9402, and shown that once activated by visible light (514 nm), this photosensitizer becomes specifically cytotoxic toward activated T cells while preserving resting T cells and regulatory T cells (Tregs). Preserved Tregs can display anti GVHD activity through IL-10 and CTLA-4 dependent mechanisms. Furthermore, CTLA-4 signaling was associated with an increased Treg population. This increase resulted from FOXP3 induction in CD4+CD25- cells and not selective proliferation of Tregs. In the second part of this study, we showed that CTLA-4 signaling was associated with enhanced expression of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO). The expression of IDO results in the generation of anti GVHD activity and an increase in the Treg population following TH9402 treatment. This increased Treg population was mediated by tryptophan degradation and implied acute phase protein GCN2 activity. Finally, we show that the infusion of TH9402 treated cells in patients suffering from chronic GVHD resulted in an increase of the Treg population as early as 8 weeks after treatment initiation without causing lymphopenia or hyporesponsiveness toward viral antigens. Furthermore, the increase of IDO corresponded to patient response to treatment. These results suggest that TH9402 represents a most interesting therapeutic approach for patients with refractory chronic GVHD. IDO expression could also be used to predict patient responsiveness to the treatment. This could increase the quality of the treatment as well as the quality of life of patients suffering from refractory chronic GVHD.