Mécanismes d'action des cellules stromales mésenchymateuses dans le traitement de la réaction du greffon contre l'hôte

Abstract

La maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un effet secondaire sérieux de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). Cette maladie entraine une haute mortalité et ses symptômes sont dévastateurs. Les traitements actuels de la GvHD comportent plusieurs produits, tels les corticostéroïdes, mais ces derniers sont immunosuppresseurs et leurs effets secondaires sont aussi très dommageables pour les patients et leur guérison. Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) représentent une alternative ou une addition potentielle de traitement pour la GvHD et ces cellules ne semblent pas posséder les effets secondaires des traitements classiques. Un nombre important d’études cliniques faisant l’objet des MSC ont été enregistrées. Malgré cet engouement, le mécanisme de leur immunomodulation reste encore à élucider. Notre objectif est donc de mieux définir ce mécanisme. Nous avons utilisé un modèle simplifié pour simuler la GvHD in vitro. Ce modèle se base sur la stimulation de lymphocytes CD4+ par des cellules dendritiques allogéniques. La mesure de la prolifération de ces cellules stimulées sert d’indicateur de leur réactivité. Selon les résultats obtenus par la technologie CRISPR de génie génétique, les MSC exerceraient leur immunosuppression sur les cellules T CD4+ principalement par la sécrétion de l’enzyme IDO1. Les MSC seraient également capables d’induire certaines cellules CD4+ en cellules régulatrices, un processus indépendant de la sécrétion d’IDO1. Toutefois, ces cellules ne semblent pas correspondre aux cellules Treg conventionnelles.

Graft versus host disease (GvHD) is a very serious side effect of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). This disease results in high mortality and devastating symptoms. Treatments for GvHD include a lot of pharmaceuticals, including corticosteroids, but these are immunosuppressive and their adverse effects cause a lot of damage to the patient and hinder the healing process. Mesenchymal stromal cells (MSC) represent a potential alternative or addition to the GvHD treatment regimen. These cells do not seem to carry the secondary effects associated with classical treatments. A number of studies have been registered concerning MSC. In spite of the spike of interest, the mechanism of immunomodulation deployed by MSC remains to be elucidated. Our objective is to better characterise this mechanism. We have used a simple in vitro model to simulate GvHD. This model is based on the stimulation of CD4+ T cells by allogenic dendritic cells. The measure of the proliferation of the stimulated lymphocytes serves as an indicator of the reactivity. According to the results obtained by CRISPR genetic engineering, MSC exert this immunomodulatory effect on T cells mainly by the secretion of IDO1 enzyme. These MSC are also able to induce T cells to become inhibitory, a process independent of the secretion of IDO1. However, these inhibitory T cells would not correspond to conventional Treg cells.