Études de réseaux d’expression génique : utilité pour l’élucidation des déterminants génétiques des traits complexes

Abstract

Les traits quantitatifs complexes sont des caractéristiques mesurables d’organismes vivants qui résultent de l’interaction entre plusieurs gènes et facteurs environnementaux. Les locus génétiques liés à un caractère complexe sont appelés «locus de traits quantitatifs » (QTL). Récemment, en considérant les niveaux d’expression tissulaire de milliers de gènes comme des traits quantitatifs, il est devenu possible de détecter des «QTLs d’expression» (eQTL). Alors que ces derniers ont été considérés comme des phénotypes intermédiaires permettant de mieux comprendre l’architecture biologique des traits complexes, la majorité des études visent encore à identifier une mutation causale dans un seul gène. Cette approche ne peut remporter du succès que dans les situations où le gène incriminé a un effet majeur sur le trait complexe, et ne permet donc pas d’élucider les situations où les traits complexes résultent d’interactions entre divers gènes. Cette thèse propose une approche plus globale pour : 1) tenir compte des multiples interactions possibles entre gènes pour la détection de eQTLs et 2) considérer comment des polymorphismes affectant l’expression de plusieurs gènes au sein de groupes de co-expression pourraient contribuer à des caractères quantitatifs complexes. Nos contributions sont les suivantes : Nous avons développé un outil informatique utilisant des méthodes d’analyse multivariées pour détecter des eQTLs et avons montré que cet outil augmente la sensibilité de détection d’une classe particulière de eQTLs. Sur la base d’analyses de données d’expression de gènes dans des tissus de souris recombinantes consanguines, nous avons montré que certains polymorphismes peuvent affecter l’expression de plusieurs gènes au sein de domaines géniques de co-expression. En combinant des études de détection de eQTLs avec des techniques d’analyse de réseaux de co-expression de gènes dans des souches de souris recombinantes consanguines, nous avons montré qu’un locus génétique pouvait être lié à la fois à l’expression de plusieurs gènes au niveau d’un domaine génique de co-expression et à un trait complexe particulier (c.-à-d. la masse du ventricule cardiaque gauche). Au total, nos études nous ont permis de détecter plusieurs mécanismes par lesquels des polymorphismes génétiques peuvent être liés à l’expression de plusieurs gènes, ces derniers pouvant eux-mêmes être liés à des traits quantitatifs complexes.

Complex quantitative traits are measurable characteristics of living organisms resulting from the interaction between multiple genes and environmental factors. Genetic loci associated with complex trait are called "quantitative trait loci" (QTL). Recently, considering the expression levels of thousands of genes as quantitative traits, it has become possible to detect "expression QTLs " (eQTL). These eQTL are considered intermediate phenotypes and are used to better understand the biological architecture of complex traits. However the majority of studies still try to identify a causal mutation in a single gene. This approach can only meet success in situations where the gene incriminate as a major effect on the complex trait, and therefore can not elucidate the situations where complex traits result from interactions between various genes. This thesis proposes a more comprehensive approach to: 1) take into account the possible interactions between multiple genes for the detection of eQTLs and 2) consider how polymorphisms affecting the expression of several genes in a module of co-expression may contribute to quantitative complex traits. Our contributions are as follows: We have developed a tool using multivariate analysis techniques to detect eQTLs, and have shown that this tool increases the sensitivity of detection of a particular class of eQTLs. Based on the data analysis of gene expression in recombinant inbred strains mice tissues, we have shown that some polymorphisms may affect the expression of several genes in domain of co-expression. Combining eQTLs detection studies with network of co-expression genes analysis in recombinant inbred strains mice, we showed that a genetic locus could be linked to both the expression of multiple genes at a domain of gene co-expression and a specific complex trait (i.e. left ventricular mass). Our studies have detected several mechanisms by which genetic polymorphisms may be associated with the expression of several genes, and may themselves be linked to quantitative complex traits.