Exploration pathologique des souris transgéniques porteuses du gène VPU de VIH-1

Abstract

L‟infection par le VIH-1, chez les patients, affecte principalement le système immunitaire et conduit à une destruction graduelle des lymphocytes T CD4 et, par conséquent, entraîne un état d‟immunodéficience. Cette immunodéficience permet l'établissement d‟infections opportunistes qui sont responsables de manifestations cliniques associées au Sida. Ces patients peuvent aussi développer des lymphomes, lésions du système nerveux central et une atteinte rénale. L'ampleur et la sévérité des conditions associées observées chez les patients infectés par le VIH-1 ne peuvent être imputées seulement au processus infectieux et à la déplétion des cellules T CD4+. Ceci suggère que les produits des gènes de régulation pourraient avoir des effets cytopathogènes. Cependant, les études sur la physiopathogenèse induite par le VIH ou ses différents gènes ont été difficiles à mener en raison de l'absence d'animaux de laboratoire infectés par ce virus. Ceux-ci auraient pu aider à disséquer le rôle des différents composants du génome viral et les mécanismes pathogénétiques impliqués. Pour pallier cette contrainte, nous avons produit le premier modèle de souris transgéniques pour le gène vpu. Vpu code pour une phosphoprotéine membranaire avec plusieurs fonctions connues. Elle participe au relargage des virions à la surface cellulaire, induit la dégradation des CD4, induit la régulation négative des CMH-1, augmente la susceptibilité à la mort cellulaire des lymphocytes T infectés par le VIH et favorise la réplication virale en empêchant les mécanismes antiviraux cellulaires. Dans ce travail, nous avons caractérisé pathologiquement un modèle de souris transgéniques porteuses du gène vpu du VIH-1. Nos résultats démontrent que l‟expression de vpu chez les souris transgéniques induit le développement spontané d‟une hyperplasie lymphoïde pansystémique, une splénomégalie avec une hyperplasie lymphoïde folliculaire évoluant en lésions prémalignes et malignes qui présentent certaines similarités avec la maladie de Castleman et une iv glomérulonéphrite mesangioproliférative qui rappelle certaines altérations de néphropathie associée au VIH chez les patients infectés. L‟ensemble des altérations démontre que les souris Tg/vpu développent une activation chronique et non spécifique du système immunitaire. Dans cette activation immunitaire, une dérégulation de l‟IL-6 et une hyperplasie du réseau de cellules métallophiliques pourraient être impliquées. D‟autres résultats obtenus sur les évaluations du fonctionnement du système immunitaire de la rate et du thymus mettent en évidence une susceptibilité augmentée des lymphocytes des tissus lymphoïdes aux effets apoptotiques de la dexaméthasone et des lipopolysaccharides et un retard dans le repeuplement par les cellules d‟organes lymphoïdes ainsi qu‟une réaction inflammatoire (Schwartzman) exacerbée et des anomalies dans la réaction d‟hypersensibilité retardée expérimentale. Ce modèle transgénique reproduit plusieurs anomalies rencontrées chez les patients infectés par le VIH et ouvre de nouvelles hypothèses sur la pathogenèse de l‟infection par le VIH.

The HIV-1 infection results in a severe immunodepression due to an increasing depletion of the CD4+T lymphocytes and in a neurodegeneration that leads to a motor/cognitive complex dysfunction. In addition to these pathological alterations, patients with AIDS may also develop additional complications including neoplasms, nephropathy, hematological abnormalities and opportunistic infections. None of these complications can be accounted for solely by the loss of CD4+T lymphocytes and several investigators have started to suspect the regulatory and accessory genes of possibly playing a role in the AIDS physiopathogenesis. However, studies on the pathological effects contributed by these genes have been hampered by the lack of laboratory animals susceptible to HIV-1 infection. These could have helped to dissect out the role of the different components of the viral genome and their pathogenetic mechanisms. To overcome this obstacle, several investigators have developed transgenic mice carrying either HIV-1 individual genes or partially deleted genome. The vpu gene, which is unique to HIV-1, encodes a membrane phosphoprotein with several known functions as determined by in vitro studies. It participates in virions release at the cell surface, induces CD4 degradation, MHC-1 downregulation, increases apoptosis susceptibility of infected T cells and promotes viral replication by inhibiting cellular antiviral mechanisms. In order to investigate the contribution of vpu to the complex pathogenesis associated with HIV-1 infection, our laboratory developed a transgenic mouse model carrying vpu under the RSV LTR promoter. Here, we described our results of the clinical and pathological investigation of this unique animal model. Our results demonstrate that the expression of vpu in the transgenic mice induces a pansystemic lymphoid hyperplasia, splenomegaly with follicular lymphoid hyperplasia that progress to premalignant and malignant lesions, with striking characteristics of Castelman like-disease, and a mesangial vi hyperplasia variant of HIVAN frequently observed in adult and pediatric AIDS. All lesions observed in this mouse model suggest that the vpu carrying mice develop a nonspecific chronic activation of the immune system with hyperplasia of perivascular metallophillic cells and deregulation of the IL-6 expression within the hyperplastic follicles. Following treatment with dexamethazone and LPS, we observed an increased apoptosis susceptibility of the lymphocytes of the spleen and thymus with slow lymphocyte repopulation of these lymphoid organs. In addition, the transgenic mice developed an exacerbated reaction to the induced Schwartzman reaction and demonstrated a more delayed experimental DTH reaction. Thus, this transgenic model reproduces several abnormalities present in HIV patients. It represents a very interesting and valuable model for studies on the pathology contributed by the vpu gene in the absence of the cumulative effects of the other HIV-1 genes and might help define new possible functions and mechanisms of vpu in the HIV-1 pathogenesis.