Pathogenèse de l’hépatite autoimmune : influence des gènes, du sexe, de l’âge et de l’environnement

Abstract

L’hépatite autoimmune (HAI) résulte d’une perte de tolérance du système immunitaire envers des antigènes de l’hépatocyte. Elle peut se présenter sous forme d’hépatite aiguë, parfois fulminante, ou comme une maladie chronique menant progressivement à une cirrhose hépatique. En absence de traitement, cette maladie est fatale. La pathogenèse de l’HAI et les mécanismes responsables de sa progression restent inconnus à ce jour. L’objectif global de ce projet est d’examiner les facteurs prédisposants et les mécanismes immunologiques responsables de l’apparition et de la progression de l’HAI. Pour permettre l’étude de la pathogenèse de l’HAI, nous avons développé un modèle murin expérimental d’hépatite autoimmune de type 2. Celui-ci est basé sur la xénoimmunisation de souris C57BL/6 avec les deux antigènes ciblés dans l’HAI de type 2 chez l’homme (CYP2D6 et FTCD). Par mimétisme moléculaire, le système immunitaire de ces souris réagit contre les protéines murines homologues et une HAI s’ensuit. Ce modèle expérimental présente la plupart des caractéristiques histologiques, biochimiques et sérologiques d’une HAI de type 2. Les souris développent une inflammation autoimmune chronique avec présence d’hépatite d’interface et d’infiltrations intralobulaires, un infiltrat composé majoritairement de lymphocytes T CD4+ mais aussi de lymphocytes T CD8+ et B, d’une élévation des ALT sériques, des niveaux d’immunoglobulines G circulantes augmentés ainsi que d’autoanticorps anti-LKM1 et anti-LC1. L’étude de l’influence du bagage génétique a permis de définir l’importance relative des gènes du CMH et des gènes non-CMH sur le développement d’une HAI. Les gènes du locus CMH sont essentiels mais insuffisants pour mener au développement d’une HAI et donc, la susceptibilité génétique à l’HAI est comme chez l’homme, multigénique. Les patients atteints d’HAI de type 2 sont généralement des jeunes filles. L’étude des influences de l’âge et du sexe dans ce modèle a permis de montrer que les souris femelles avant et au début de leur maturité sexuelle sont plus susceptibles au développement d’une HAI de type 2. De plus, les femelles ont un nombre réduit de lymphocytes T régulateurs, ce qui leur confère une susceptibilité accrue comparé aux mâles. L’ensemble de ces travaux nous a conduits à proposer un mécanisme où le développement d’une HAI chez les femelles d’un âge particulier résulterait de l’activation de cellules T CD4+ autoréactives ayant échappé aux mécanismes de tolérance centrale, via un mécanisme de mimétisme moléculaire avec un antigène exogène. En présence d’une tolérance périphérique réduite due à un faible nombre de cellules T régulatrices, les cellules T autoréactives proliféreraient et activeraient des cellules B autoréactives entraînant la sécrétion d’autoanticorps. L’activation subséquente de cellules T CD8+ cytotoxiques spécifiques amènerait la lyse des hépatocytes et la relâche d’autoantigènes permettant la perpétuation de l’autoimmunité.

Autoimmune hepatitis (AIH) is an autoimmune disease resulting from a loss of immunological tolerance against hepatocyte antigens. It can present itself as an acute hepatitis, sometime fulminant, or as a chronic disease leading to progressive liver cirrhosis. In absence of treatment, this disease is fatal. The pathogenesis of AIH and the mechanisms responsible for its progression remain unknown. The overall objective of this project is to examine predisposing factors and immunological mechanisms responsible for the onset and progression of HAI. To study the pathogenesis of AIH, we developed a mouse model of experimental autoimmune hepatitis type 2. This model is based on xenoimmunization of C57BL/6 wild type mice with human type 2 AIH autoantigens (CYP2D6 and FTCD). Molecular mimicry between the xenoantigens and their homologous murine proteins results in the development of an autoimmune response followed by liver inflammation. This experimental mouse model shows most histological, biochemical and serological features of human type 2 AIH. Mice develop autoimmune chronic liver inflammation characterized by the presence of interface hepatitis and intralobular inflammation, infiltrates composed predominantly of CD4+ but also of CD8+ T and B cells, elevated ALT serum levels, increased serum immunoglobulin G and circulating anti-LC1 and anti-LKM1 autoantibodies. Studies of the influence of genetic background on AIH susceptibility have defined the relative importance of MHC and non-MHC genes. Specific MHC haplotype are necessary but not sufficient to lead to the development of AIH and therefore, the genetic susceptibility to HAI is, as in humans, multigenic. In humans type 2 AIH is found predominantly in young women. In our experimental models, female mice before or at beginning of sexual maturity are more susceptible to AIH. Females at this age have reduced numbers of regulatory T cells, conferring an increased susceptibility compared to males. Based on these results, we propose a mechanism in which the development of AIH results from the activation, through a mechanism of molecular mimicry with an exogenous antigen, of autoreactive CD4+ T cells that have escaped central tolerance. In presence of reduced peripheral tolerance due to low number of regulatory T cells, autoreactive T cells proliferate and activate autoreactive B cells leading to secretion of autoantibodies. The subsequent activation of specific cytotoxic CD8+T cells results in hepatocytes lysis and autoantigens release, leading to perpetuation of autoimmunity.