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dc.contributor.advisorGuindon, Yvan
dc.contributor.authorSt-Jean, Olivier
dc.date.accessioned2011-03-17T14:33:02Z
dc.date.availableNO_RESTRICTIONen
dc.date.available2011-03-17T14:33:02Z
dc.date.issued2011-02-03
dc.date.submitted2010-04
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/4738
dc.subjectOxocarbéniumen
dc.subjectPaire d’ions intimeen
dc.subjectAcide de Lewisen
dc.subjectSN2en
dc.subjectClivage endocycliqueen
dc.subjectAcétalen
dc.subjectEffet anomériqueen
dc.subjectLactolen
dc.subjectAnalogues de nucléosidesen
dc.subjectOxocarbeniumen
dc.subjectIon pairen
dc.subjectLewis aciden
dc.subjectSN2en
dc.subjectEndocyclic cleavageen
dc.subjectanomeric effecten
dc.subjectNucleoside analoguesen
dc.subject.otherChemistry - Organic / Chimie organique (UMI : 0490)en
dc.titleAddition stéréosélective de nucléophiles sur un centre acétal : synthèse de nucléosides 1’,2’-cisen
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
etd.degree.disciplineChimieen
etd.degree.grantorUniversité de Montréal (Faculté des arts et des sciences)fr
etd.degree.levelMaîtrise / Master'sen
etd.degree.nameM. Sc.en
dcterms.abstractPlusieurs analogues de nucléosides thérapeutiques (Ara-C, Clofarabine), utilisés pour le traitement de leucémies, présentent un arrangement 1’,2’-cis entre la nucléobase reliée au centre anomère et le substituant (électroattracteur) en C-2’. Récemment, notre laboratoire a développé une approche synthétique pour former sélectivement des analogues de nucléosides et de thionucléosides 1’,2’-trans et 1’,2’-cis à partir de précurseurs acycliques. Ce mémoire présente une nouvelle méthodologie pour accéder efficacement aux analogues de nucléosides 1’,2’-cis à partir de furanosides. Différents groupements en position anomérique ont été examinés, sous conditions cinétiques en utilisant le bromure de diméthylbore pour générer sélectivement des produits acycliques ou cycliques. Les intermédiaires cinétiques de différents furanosides de méthyle formés en présence de Me2BBr ont été piégés in situ par un thiol pour générer des thioacétals acycliques avec de bonnes voire d’excellentes diastéréosélectivités. Les produits générés sont en accord avec une rétention globale de l’information stéréochimique du centre acétal et deux déplacements SN2 consécutifs ont été suggérés pour rationaliser ces résultats. Toutefois, l’objectif de synthétiser des analogues de nucléosides à partir de furanosides de méthyle a échoué. Tel que démontré par le Dr Michel Prévost, l’activation par Me2BBr des lactols des quatres différents furanosides suivie d’une addition in situ d’une base silylée a permis de former diastéréosélectivement les analogues de nucléosides 1’,2’-cis correspondants avec d’excellents rendements. Nous avons démontré que d’autres substrats peuvent être employés et que l’induction stéréochimique est sous contrôle du substituant électroattracteur en C-2. D’autres acides de Lewis, tel que TMSBr, peuvent également être utilisés. Cette méthodologie a également été étendue à d’autres nucléophiles tels que des Grignards ou des éthers d’énols silylés, conduisant à de bonnes sélectivités.en
dcterms.abstractMany therapeutically relevant nucleoside analogs (Ara-C, Clofarabine) for the treatment of leukemia have a 1’,2’-cis arrangement between the nucleobase attached at the anomeric center and the non-hydrogen substituent at C-2’. Recently, our laboratory has developed a versatile approach to the synthesis of 1’,2’-trans and 1’,2’-cis nucleoside and thionucleoside analogues from acyclic scaffolds. This work will present a new methodology to access efficiently 1’,2’-cis nucleoside analogues from cyclic furanoside. Activation of various anomeric groups by Me2BBr was investigated, and under kinetic control acyclic substrates or cyclic ones could be generated selectively. Trapping the kinetic product of methyl furanoside formed in presence of Me2BBr by thiol in the presence of base led to the formation of acyclic thioacetal in good to excellent diastereoselectivity. The results obtained are in accordance with total retention of the stereochemical information of the acetal moiety and thus suggested that the mechanism of these two reactions is two successive SN2 displacements. The objective of synthesizing nucleoside analogs from methyl furanoside was unsuccessful. As shown recently by Dr Michel Prévost, activation of all four furanoside lactol scaffolds by Me2BBr with an in situ addition of silylated nucleobase afforded 1’,2’-cis pyrimidine nucleoside analogues in very good yields and with diastereoselectivities greater or equal to 20:1. Expending this methodology to other scaffolds provided evidence of stereoelectronic control of the C-2 electron-withdrawing substituent. Other Lewis acids such as TMSBr can be used. This methodology was also applied to other nucleophiles such as allyl Grignard and silylated enols ethers, which were successfully alkylated in good yield and 1,2-cis diastereoselectivity.en
dcterms.languagefraen


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