Innate immunity genes as determinants of resistance/susceptibility to human disease : studies in leukemia patients

Abstract

La leucémie lymphoblastique aiguë des cellules Pré-B (B-ALL) reste le type de cancer le plus souvent diagnostiqué chez les enfants. Des études ont montré que des déterminants génétiques jouent un rôle important dans la susceptibilité/résistance au développement de ce cancer. À cet égard, les gènes Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor (KIR) sont d'une importance particulière. Ces gènes sont fortement polymorphiques et codent pour des récepteurs qui contrôlent l’activité fonctionnelle des cellules Natural Killer (NK). Notre hypothèse est que les gènes activateurs des KIR s’associent avec la résistance innée pour développer la B-ALL. Afin d'évaluer cette hypothèse, nous avons entrepris une étude de cas-contrôles chez des enfants canadiens-français dans laquelle nous avons utilisé l'ADN génomique de 100 patients atteints de B-ALL ainsi que l’ADN de 245 individus sains. La présence ou l'absence de chaque gène KIR a été détectée par PCR en utilisant des amorces de séquences spécifiques. Nous avons trouvé que la présence des gènes KIR activateurs est significativement diminuée chez les enfants leucémiques par rapport aux témoins. En outre, le nombre de ces gènes a aussi montré une association significative linéaire avec la résistance au développement d’une B-ALL. Cela suggère des effets additifs de ces gènes permettant de conférer une protection contre ce cancer. Ces résultats pourraient être utiles afin de déceler de façon précoce les enfants ayant un risque de développer cette leucémie. Enfin, des stratégies thérapeutiques basées sur les récepteurs KIR pourraient être envisagées et s'avérer utiles concernant le traitement de ce cancer chez les enfants.

Investigating genetic determinants that play a role in conferring susceptibility/resistance to the development of acute B cell leukemia (B-ALL) in children is highly desirable. We hypothesized that activating Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor (KIR) genes, which are implicated in NK cell activation, may represent one of these determinants. To test this hypothesis, we conducted a case-control study in French-Canadian children in which we used genomic DNA from 100 B-ALL patients and 245 healthy controls. The presence or absence of each KIR gene was detected by PCR using sequence-specific primers. We found that the frequencies of these genes are significantly reduced in B-ALL cases when compared with their healthy counterparts. Furthermore, we found that these genes had an additive effect in reducing risk for developing the cancer. The results may be useful in early identification of children at risk for developing this cancer. Moreover, KIR-based therapies may prove to be useful in treating this cancer.