Le remodelage cardiaque lors de la gestation chez la rate : implication du récepteur aux minéralocorticoïdes et altérations par un supplément sodique

Abstract

La grossesse induit de profonds changements hémodynamiques et métaboliques de l’organisme maternel qui ont des conséquences sur le cœur. L’adaptation du cœur à cette condition physiologique nécessite un remodelage de sa structure et par conséquent des ajustements de sa fonction. Les mécanismes responsables de ces adaptations sont en grande partie inconnus. Cependant, ces connaissances sont essentielles pour la compréhension des complications cardiovasculaires, telle que l’hypertension gestationnelle (HG), qui constituent un risque pour la santé de la mère et du fœtus. Afin de caractériser les adaptations du cœur lors de la grossesse, l’originalité de notre approche expérimentale consistait à étudier le remodelage à l’échelle des cardiomyocytes du ventricule gauche. Ainsi, notre premier objectif était de déterminer les modifications structurales et fonctionnelles des cardiomyocytes chez la rate en vue d’identifier les altérations lors de l’HG. Chez les rates gestantes, le remodelage structural des cardiomyocytes se caractérise par une hypertrophie cellulaire avec une augmentation proportionnelle des dimensions. L’HG a été induite par un supplément sodique (0.9% NaCl) dans la diète. L’inadaptation structurale lors de l’HG se traduit par une diminution du volume cellulaire. L’étude des modifications fonctionnelles a révélé que lors de la gestation le fonctionnement contractile des cellules est dépendant de l’adaptation du métabolisme maternel. En effet, les substrats énergétiques, lactate et pyruvate, induisent une augmentation de la contractilité des cardiomyocytes. Cet effet est plus faible dans les cellules des rates hypertendues, ce qui suggère des anomalies du couplage excitation-contraction, dans lequel les courants calciques de type L (ICa-L) jouent un rôle important. Paradoxalement, le lactate et le pyruvate ont induit une augmentation de la densité des courants ICa-L seulement chez les rates hypertendues. Le récepteur aux minéralocorticoïdes (RM) est connu pour son implication dans le remodelage structuro-fonctionnel du cœur dans les conditions pathologiques mais pas dans celui induit par la grossesse. Notre deuxième objectif était donc de déterminer le rôle du RM dans l’adaptation de la morphologie et de la contractilité des cardiomyocytes. Des rates gestantes ont été traitées avec le canrénoate de potassium (20 mg/kg/jr), un antagoniste des RM. L’inhibition des RM pendant la gestation empêche l’hypertrophie cellulaire. De plus, l’inhibition des RM bloque l’effet du lactate et du pyruvate sur la contractilité. Chez la femme, la grossesse est associée à des changements des propriétés électriques du cœur. Sur l’électrocardiogramme, l’intervalle QTc est plus long, témoignant de la prolongation de la repolarisation. Les mécanismes régulant cette adaptation restent encore inconnus. Ainsi, notre troisième objectif était de déterminer le rôle du RM dans l’adaptation de la repolarisation. Chez la rate gestante, l’intervalle QTc est prolongé ce qui est corroboré par la diminution des courants potassiques Ito et IK1. L’inhibition des RM pendant la gestation empêche la prolongation de l’intervalle QTc et la diminution des courants Ito. Les travaux exposés dans cette thèse apportent une vision plus précise du remodelage cardiaque induit par la grossesse, qui est permise par l’étude à l’échelle cellulaire. Nos résultats montrent que lors de la gestation et de l’HG les cardiomyocytes subissent des remodelages morphologiques contrastés. Notre étude a aussi révélé que lors de la gestation, la fonction contractile est tributaire des adaptations métaboliques et que cette relation est altérée lors de l’HG. Nos travaux montrent que la régulation de ces adaptations gestationnelles fait intervenir le RM au niveau de la morphologie, de la relation métabolisme/fonctionnement contractile et de la repolarisation. En faisant avancer les connaissances sur l’hypertrophie de la grossesse, ces travaux vont permettre d’améliorer la compréhension des complications cardiovasculaires gestationnelles.

Pregnancy is characterized by marked hemodynamic and metabolic changes, which have consequences on the heart. The adaptation of the heart to this physiological situation requires a remodeling of its structure, and consequently functioning adjustments. Mechanisms responsible for these adaptations are largely unknown. However, this knowledge is essential for the understanding of cardiovascular complications, such as gestational hypertension (GH), which represents a risk for the mother and the fœtus. To characterize cardiac adaptations to pregnancy, our experimental approach consisted in studying this remodelling at the level of left ventricle cardiomyocytes. Therefore, our first objective was to determine structural and functional modifications of cardiomyocytes in pregnant rats to be able to identify their variations in GH. In pregnant rats, structural remodelling of cardiomyocytes was characterized by a proportional volume expansion. GH was induced by a high sodium supplement (0.9% NaCl). In hypertensive rats, we observe significant cell volume shrinkage. The study of functional modifications elicited a strong relationship between metabolic adaptations and cell contractility. According to our results, in pregnant rats cardiomyocyte contractility was increased in presence of energy substrates lactate and pyruvate. This effect was weaker in the cells from hypertensive rats. This suggested modifications of the excitation-contraction coupling, in which L-type calcium currents (ICa-L) play an important role. Unexpectedly, lactate and pyruvate induced a significant increase in ICa-L only in hypertensive rats. In pathological conditions, mineralocorticoid receptors (MR) have been shown to mediate structural as well as functional remodelling of the heart. Our study is the first to investigate MR involvement in cardiac remodelling during pregnancy. Thus, our second objective was to determine MR involvement in cardiomyocyte remodelling. For this study, pregnant rats were treated with potassium canrenoate of (20 mg / kg / day), a MR antagonist. Our results revealed that MR inhibition during the pregnancy elicited a significant decrease of cell volume. MR inhibition has also affected metabolism and cellular functioning relationship. Indeed, plasma concentration of lactate was lower, which was in correlation with its blunted effect on cell contractility. In women, pregnancy-induced hypertrophy is associated with changes in electrical properties of the heart. Indeed, repolarisation is prolonged, which is characterised by a longer duration of QTc interval on the electrocardiogram. Regulation mechanisms involved in this adaptation are still largely unknown. Our third objective was therefore to determine the role of MR in the adaptation of repolarisation to pregnancy. Pregnancy induced a prolongation in QTc interval, which correlates with a decrease in potassium currents Ito and IK1. MR inhibition prevented QTc interval prolongation and the lowering of Ito. Our study gives a new insight of pregnancy-induced cardiac hypertrophy, which is provided by investigations at the cellular level. Our results demonstrate that pregnancy and GH are characterised by opposite remodellings. Moreover, in pregnancy the contractile function is dependent on metabolic adaptations. This is all the more glaring in GH as metabolic alterations induced modifications of electric properties to maintain contractile functioning. Furthermore, our work reveals MR involvement in the regulation of morphology, metabolism/contractility relationship, and repolarisation. By improving the knowledge of hypertrophy during pregnancy, this work contributes to improve the understanding of pregnancy-induced cardiac complications.