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Permalink: http://hdl.handle.net/1866/3506

Interventions thérapeutiques prometteuses dans un modèle in vivo de stéatohépatite non alcoolique

Thesis or Dissertation
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Haddad_Yara_2009_Memoire.pdf (1.667Mb)
2008-04 (degree granted: 2009-06-04)
Author(s)
Haddad, Yara
Advisor(s)
Haddad, Pierre
Level
Master's
Discipline
Pharmacologie
Keywords
  • NASH
  • Oxidative stress
  • Steatosis
  • High-fat diet
  • insulin resistance
  • NCX 1000
  • UDCA
  • Vitamin E
  • Silibinin
  • Milk thistle
  • Stress oxydatif
  • Stéatose
  • Diète riche en gras
  • Silibinine
  • Chardon Marie
  • Silybum marianum
  • Résistance à l'insuline
  • Vitamine E
  • Health Sciences - Pharmacology / Sciences de la santé - Pharmacologie (UMI : 0419)
Abstract(s)
La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une pathologie du foie dont l’amplitude et les répercussions sont de plus en plus préoccupantes dans le monde médical ou biomédical. Elle est associée à l’obésité, au syndrome métabolique et au diabète sucré de type II. La recherche de la thérapie optimale pour le NASH est un domaine en plein essor puisqu’aucun traitement n’est suffisamment efficace à ce jour. La présente étude fait le point sur de nouvelles possibilités de traitements qui se sont avérés efficaces pour contrer les différentes lésions métaboliques et cellulaires rencontrées dans un modèle in vivo chez le rat où le NASH est induit par l’ingestion d’une diète riche en gras. Cette étude démontre, tout d’abord, que les traitements durant six semaines avec l’acide ursodéoxycholique (UDCA) et son dérivé le NCX 1000, possédant des propriétés donatrices de monoxyde d’azote, à doses équimolaires, protègent de manière équivalente le foie contre le stress oxydatif, l’hyperinsulinémie, l’inflammation et la fibrose causés par la stéatohépatite. De plus, la combinaison d’une plus faible dose de NCX 1000 avec un antioxydant lipophile tel que la vitamine E offre une protection similaire, particulièrement au niveau des paramètres du stress oxydatif. Par ailleurs, l’étude illustre aussi que la silibinine, composé polyphénolique actif du chardon marie (Silybum marianum) et utilisé en traitement pendant 5 semaines, possède un pouvoir hépatoprotecteur, des propriétés antioxydantes et un effet hypoinsulinémique dans ce modèle de stéatohépatite d’origine nutritionnelle. Le potentiel thérapeutique de ces composés en fait des candidats de choix pour le traitement du NASH qui méritent de faire l’objet d’études cliniques poussées.
 
Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a serious liver condition related to the metabolic syndrome, obesity, and type II diabetes mellitus whose prevalence is drastically rising in developed countries and worldwide. Several remedies were investigated for the treatment of NASH but an efficient therapy has yet to be developed. In the present study, we explored novel therapeutic possibilities that were thought to be effective for the treatment of experimental high-fat diet-induced NASH the in rat. Our results show that a chronic six week treatment with a high dose of NCX 1000, a derivative of ursodeoxycholic acid (UDCA) with nitric oxide (NO) donating properties, is efficient at reversing steatosis, oxidative stress, inflammation, insulin resistance and fibrosis; major hallmarks of experimental NASH. We also demonstrated that the mother molecule, UDCA, is as efficacious in controlling the same parameters at equimolar doses. Moreover, our study demonstrates that NCX 1000 at lower doses can exert similar potent properties when combined with lipophilic antioxidants like vitamin E. On the other hand, we found that a 5-week treatment with silibinin, the major active component of milk thistle extract, improved liver steatosis and inflammation and decreased NASH-induced oxidative stress, insulin resistance, and fibrosis. These compounds have therefore the potential for being developed for the treatment of NASH. Clinical evidences are needed.
Collections
  • Thèses et mémoires électroniques de l’Université de Montréal [16808]
  • Faculté de médecine – Thèses et mémoires [3893]

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