Tampons moléculaires d’ADN pour la délivrance de médicaments

Abstract

Le développement de nouveaux mécanismes et stratégies de délivrance de médicaments de manière contrôlée et/ou ciblée permettrait d’augmenter significativement la performance des médicaments tout en diminuant leurs effets secondaires. À cet égard, depuis des millions d’années, la nature a développé une multitude de transporteurs à base de protéines qui assurent le transport de molécules et d’hormones à des endroits spécifiques dans le corps. On peut penser, par exemple, à l’hémoglobine qui a évolué de manière à relâcher plus efficacement l’oxygène transporté dans un milieu acide qui est généralement hypoxique donc ayant de grands besoins en oxygène.

Le développement de nanomachines similaires à l’hémoglobine, qui permettraient de contrôler la concentration libre de médicament de manière autorégulée et précise offrirait de nouvelles pistes de traitements innovantes. C’est dans cette optique, en s’inspirant de la nature, que les travaux de cette thèse ont été mené. Pour ce faire, nous avons choisi de travailler avec la nanotechnologie d’ADN pour tirer avantages des récentes avancées dans ce nouveau domaine de recherche. L’ADN étant un polymère beaucoup programmable que les protéines, il est relativement facile de concevoir des nanostructures d’ADN avec des fonctions complexes.

L’objectif de ces travaux de recherche est de déterminer les bases thermodynamiques nécessaires à la mise au point d’un système de délivrance contrôlée qui utilisera des aptamères d’ADN comme transporteur. L’intérêt d’explorer les bases thermodynamiques pour la délivrance contrôlée est qu’il y a actuellement, peu de stratégies visant à optimiser les paramètres thermodynamiques pour réaliser une délivrance contrôlée ce qui permettrait d’avoir un contrôle accru sur la délivrance du médicament. Ces travaux ont permis de caractériser des systèmes de délivrance contrôlée s’inspirant de l’effet tampon pour deux classes de médicaments : l’antinéoplasique doxorubicine et les antipaludéens quinine et chloroquine. Ces systèmes ont été validés in vitro et in vivo dans les souris autant avec des pharmacocinétiques qu’avec un modèle de maladies.

Developing new strategies and mechanisms for controlled and/or targeted drug delivery would allow to significantly improve the efficacy of drugs and potentially reduce their side effects. Since billions of years, Nature has evolved a myriad of protein-based transporters to deliver molecule/hormones in specific locations in the body. We can take hemoglobin, for example, which has evolved to deliver oxygen with higher efficiency in acidic medium that are often hypoxic, thus in great need of oxygen. In this sense developing drug delivery nanomachines similar to hemoglobin that would allow a control over the free drug concentration in a self-regulated manner with precision would offer promising new innovative treatment options. It is with this mentality, that the work of this thesis was achieved. To do so, we chose to work with DNA nanotechnology to take advantages of the recent advances of this new field of research. DNA is a polymer much easier to work with than proteins, for example, since it is relatively easy to design and build DNA nanostructures with complex functions. The goal of this research thesis is to determine the thermodynamic basis needed to build controlled drug delivery systems by using DNA aptamers as drug transporters. The interest behind exploring thermodynamic basis for controlled drug delivery is that very few delivery strategies aim to optimize the thermodynamic parameters needed for drug delivery. This could potentially offer an increase control over drug delivery. This work has resulted in the design and characterization of two controlled drug delivery systems inspired from the buffer effect. They were designed for two class of drugs: the chemotherapeutic drug doxorubicin and the antimalarial drugs quinine and chloroquine. Both drug delivery systems were validated in vitro and in vivo in mice with both pharmacokinetic and a disease model.