Synthèse de composés outils permettant l’approfondissement des connaissances biologiques dans le domaine oncologique

Abstract

Le corps humain est composé de plus de 100 000 protéines qui interagissent entre elles afin d’assurer son bon fonctionnement. Néanmoins, il peut arriver que certaines de ces protéines subissent une mutation changeant l’équilibre de fonctions du corps telles que la réplication cellulaire. Ces mutations affectant la réplication cellulaire peuvent mener à des cancers, une maladie qui touche de plus en plus de gens à travers le monde. Afin de développer des médicaments efficaces contre cette maladie, il est nécessaire de bien comprendre les mécanismes biologiques impliqués pour établir une approche thérapeutique. Cette compréhension repose notamment sur l’utilisation d’outils moléculaires, de petites molécules possédant des fonctions chimiques versatiles pouvant donner des informations critiques dans le développement de médicaments. Ce présent mémoire se consacre sur le développement d’outils moléculaires à travers deux projets ayant des objectifs distincts. Le premier projet avait comme principal objectif d’approfondir les connaissances sur l’inhibition de la protéine RAS, une GTPase responsable de plus de 30% des cancers. À cet effet, l’approche privilégiée a été celle de la synthèse de macrocycles peptidiques se liant à la cystéine 118 de RAS d’après la structure du monobody NS1. Les structures cristallines et les données protéomiques obtenues ont permis d’identifier les interactions clés entre la protéine RAS et une série d’inhibiteurs cherchant à émuler les effets biologiques de NS1. Le second projet s’intéresse quant à lui aux effets du composé UM171 sur les cellules souches. En effet, cette petite molécule possède la capacité d’empêcher la différenciation des cellules souches hématopoïétiques et permet donc leur multiplication. Cette propriété est une source d’espoir dans le traitement des leucémies et des transplantions. Cependant, la cible biologique de ce composé reste un mystère à ce jour. Ainsi la seconde partie de ce mémoire mettra de l’avant la synthèse d’outils moléculaire à base de diazirines pour tenter de venir identifier la cible d’intérêt en utilisant la protéomique.

The human body is made up of more than 100 000 proteins which interact with each other to keep it functioning properly. However, it can happen that some of these proteins undergo a mutation which changes the balance of body functions such as cell proliferation. These mutations affecting cell proliferation can lead to cancer, a disease that is affecting more and more people around the world. To develop effective drugs against this disease, it is necessary to understand the biological mechanisms involved in order to establish a therapeutic approach. This understanding is particularly based on the use of molecular tools, small molecules with versatile chemical functions that can provide critical information for drug development. This thesis is devoted to the development of molecular tools through two projects with distinct objectives. The main objective of the first project was to deepen knowledge about the inhibition of the RAS protein, a GTPase responsible for more than 30% of cancers. To this end, the preferred approach has been the synthesis of peptide macrocycles binding to RAS cysteine 118 based on the structure of NS1 monobody. The crystal structures and proteomic data obtained have made it possible to identify key interactions between the RAS protein and a series of inhibitors seeking to emulate the biological effects of NS1. The second project focuses on the effects of compound UM171 on stem cells. Indeed, this small molecule can prevent the differentiation of hematopoietic stem cells and therefore allows their multiplication. This property is a source of hope in the treatment of leukemia and transplants. However, the biological target of this compound remains a mystery to this day. Thus, the second part of this thesis will focus on the synthesis of molecular tools based on diazirines in an attempt to identify the target of interest using proteomics.