Synthèse de thioalcynes macrocycliques tripeptidiques par couplage croisé

Abstract

Avec les réactions de macrocyclisation, il est possible d’ajouter de nouveaux groupements chimiques dans le macrocycle afin d’influencer ses propriétés biologiques. Les thioalcynes sont des groupements fonctionnels peu présents dans les macrocycles qui pourraient offrir de nouvelles possibilités de composés utilisables en chimie médicinale et qui ouvrent également la voie à plusieurs possibilités de diversification grâce à leur réactivité prévisible. Par conséquent, la mise au point d’une méthode de synthèse permettant formation de macrocycles peptidiques contenant des thioalcynes est intéressante. Ce mémoire présente ainsi le développement d’une stratégie de synthèse pour la formation de macrocycles tripeptidiques via la formation d’un connecteur thioalcyne par couplage croisé catalysé par un système [Cu(MeCN)4]PF6/dtbbpy/2,6-lutidine. Cette méthode a permis la synthèse de 4 macrocycles tripeptidiques possédant un thioalcyne avec des rendements compris entre 30% et 58%. Nous montrons aussi des possibilités de diversifications des macrocycles par l’utilisation du thioalcyne des macrocycles comme réactif.

Macrocyclization gives the opportunity to incorporate new functional groups in macrocycles to influence their biological properties. Rarely seen in macrocycles, alkynyl sulfides are functional groups that could be introduced into interesting compounds for applications in medicinal chemistry due to their ability to open new opportunities for diversification of the macrocyclic framework with its predictable reactivity. Consequently, the development of a synthetic strategy for the synthesis of macrocycles containing alkynyl sulfide in their structure is of interest. This thesis presents the development of a synthetic strategy for the formation of macrocyclic tripeptides using an alkynyl sulfide linker which is formed by cross coupling employing a [Cu(MeCN)4]PF6/dtbbpy/2,6-lutidine catalytic system. This method was used to generate 4 macrocyclic alkynyl sulfide tripeptides with yields ranging between 30% and 58%. This thesis also shows different possibilities for the diversification the macrocycle framework by using the alkynyl sulfide linker as a building block.