La conséquence de l’expression de hnRNP A1B sur la réponse cellulaire au stress
Thèse ou mémoire
2018-08 (octroi du grade: 2018-10-11)
Auteur·e·s
Directeur·trice·s de recherche
Cycle d'études
MaîtriseProgramme
NeurosciencesMots-clés
- Sclérose latérale amyotrophique,
- hnRNP A1
- hnRNP A1B
- épissage alternatif
- granules de stress
- processing bodies
- agrégation protéique
- domaine apparenté aux prions
- amyotrophic lateral sclerosis
- stress granules
- stress response
- protein aggregation
- prion like domain
- Health Sciences - Pathology / Sciences de la santé - Pathologie (UMI : 0571)
Résumé·s
L’un des mécanismes de protection de première ligne par lequel les cellules répondent à une agression ou à un facteur de stress environnemental défavorable est la formation de granules de stress (GS). Les GS sont des structures cytoplasmiques, de la taille d’un micron, hautement dynamiques, contenant des ARNm, transcrits, mais non traduits, ainsi qu’une large gamme de protéines. Plusieurs éléments suggèrent que la réponse au stress via les GS est perturbée dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Cependant, on en sait très peu sur les mécanismes de régulation de l'assemblage et du désassemblage de ces granules ribonucléoprotéiques. HnRNP A1 est une protéine de liaison à l’ARN qui pourrait affecter la récupération des cellules. HnRNP A1 est très abondante dans les motoneurones. L’épissage alternatif produit une seconde isoforme, hnRNP A1B, qui est physiologiquement exprimée à un plus faible niveau. HnRNP A1B provient de l'inclusion de l'exon 7B dans le transcrit de hnRNPA1. Cela conduit à la rétention de 52 acides aminés dans le domaine apparenté aux prions de la protéine.
Nous avons récemment démontré que hnRNP A1B est augmentée dans les tissus de patients affectés par la SLA et que la protéine possède une plus forte propension à s'agréger comparé à la forme sauvage, hnRNPA1 et par conséquent, cela augmente la toxicité pour la cellule.
La fonction de hnRNP A1B dans la dynamique des granules de stress n'a pas encore été élucidée. Nous avons émis l'hypothèse que l'épissage alternatif augmenté de hnRNP A1B contribue à la toxicité cellulaire par: i) la perturbation de la dynamique des granules de stress, et ii) la formation d'inclusions cytoplasmiques déclenchée par hnRNP A1B. À l’aide de méthodes in vitro, nous avons démontré comment hnRNP A1B affecte la réponse au stress cellulaire en altérant la dynamique des granules de stress. A first-line protective mechanism by which cells respond to an adverse environmental
insult or stressor is the formation of stress granules (SGs). SGs are micron-sized, cytoplasmic
structures that are highly dynamic and contain translationally arrested mRNAs and a broad range
of proteins. Several lines of evidence suggest that the SG response is perturbed in amyotrophic
lateral sclerosis (ALS). However, very little is known regarding the regulatory mechanisms of
SG assembly and disassembly. One protein that could affect the recovery of cells from stress is
the RNA binding protein hnRNP A1. This protein is highly abundant in motor neurons. The
protein product of its alternatively spliced isoform, hnRNP A1B, is physiologically expressed at
low levels. HnRNP A1B arises from the inclusion of exon 7B in the hnRNP A1 transcript. This
leads to the retention of 52 amino acids in the protein’s prion-like domain.
We have recently shown that hnRNP A1B is increased in ALS-affected tissues and that
it has a higher propensity to aggregate compared to hnRNP A1 and this correlates with increased
toxicity. The function of hnRNP A1B in SG dynamics has yet to be elucidated. We hypothesize
that increased splicing of hnRNP A1 to hnRNP A1B contributes to cellular toxicity by: a)
disrupting SG dynamics, and b) hnRNP A1B triggers formation of cytoplasmic inclusions. Our
work indicates how hnRNP A1B affects the cellular stress response by altering SG dynamics.
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