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dc.contributor.advisorBernier, Gilbert
dc.contributor.authorFlamier, Anthony
dc.date.accessioned2018-12-19T17:20:48Z
dc.date.availableMONTHS_WITHHELD:12fr
dc.date.available2018-12-19T17:20:48Z
dc.date.issued2018-10-11
dc.date.submitted2018-05
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/21179
dc.subjectMaladie d’Alzheimerfr
dc.subjectBMI1fr
dc.subjectGSK3bfr
dc.subjectp53fr
dc.subjectTaufr
dc.subjectAmyloïdefr
dc.subjectAlzheimer’s diseasefr
dc.subjectAmyloidfr
dc.subject.otherBiology - Molecular / Biologie - Biologie moléculaire (UMI : 0307)fr
dc.titleLa maladie d’Alzheimer : de son origine aux perspectives thérapeutiques.fr
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
etd.degree.disciplineBiologie moléculairefr
etd.degree.grantorUniversité de Montréal (Faculté de médecine)fr
etd.degree.levelDoctorat / Doctoralfr
etd.degree.namePh. D.fr
dcterms.abstractLa maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative incurable affectant les principales fonctions cérébrales incluant la mémoire et la motricité. Bien que la forme familiale de la maladie (fMA) soit bien caractérisée, l'origine de la forme proéminente (sMA) reste à être élucidée. Le vieillissement est le facteur de risque le plus important pour le développement de la maladie. De plus, il a été montré que le niveau de la protéine BMI1 diminuait dans le cerveau avec l'âge. BMI1 est un membre du complexe répressif de polycomb 1 (PRC1) qui est responsable de l'ubiquitination de l'histone H2A ce qui conduit à la répression de certains gènes. Par ailleurs, les souris hétérozygotes pour BMI1 développent, avec l'âge, une neurodégénérescence ressemblant à la MA. Ce travail montre la perte de BMI1 dans les cerveaux de patients Alzheimer ainsi que dans les neurones Alzheimer dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPS). Cette diminution n’est cependant pas observée chez les patients atteints de fMA ou d'autres démences. L’inactivation de BMI1 au moyen d’un shARN ou de la technologie CRISPR/Cas9 conduit à une tauopathie et une amyloïdopathie similaire à la MA. Au niveau moléculaire, la perte de BMI1 induit une dérepression de MAPT et une stabilisation de GSK3b et p53 conduisant à la neurodégénérescence. La restauration des niveaux physiologiques de BMI1 chez les patients atteints de la MA ouvre la voie vers de nouvelles thérapies.fr
dcterms.abstractAlzheimer’s disease (AD) is an incurable neurodegenerative disorder affecting major brain functions including memories and motility. Although the familial form of the disease (FAD) is well characterized, the origin of the prominent form (sporadic AD) remains to be elucidated. Aging is the strongest risk factor for developing the disease. Previous results from the lab and others showed that BMI1 is downregulated in the brain with age. BMI1 is a protein member of the polycomb repressive complex 1 (PRC1) which mediates ubiquitination of the histone H2A which leads to gene silencing. As of note, BMI1 heterozygous mice develop, with age, a neurodegeneration resembling to AD pathology. This work shows BMI1 loss in AD brains and AD neurons derived from induced pluripotent stem cells. This reduction is however not observed in patients with FAD or other dementia. BMI1 knockdown using a shRNA or Knockout using CRISPR/Cas9 technology gave rise to a tauopathy and amyloidopathy similar to AD. Mechanistically, BMI1 loss induces a de-repression of MAPT and a stabilization of GSK3b and p53 leading to neurodegeneration. Restoration of BMI1 physiological levels in AD patients provides new therapeutic avenues.fr
dcterms.languagefrafr


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