Synthèse stéréosélective de centres tertiaires et quaternaires par voie radicalaire et leur application à la synthèse d’analogues de nucléosides et de polypropionate
Thesis or Dissertation
2017-04 (degree granted: 2017-09-27)
Author(s)
Advisor(s)
Level
DoctoralDiscipline
ChimieKeywords
- Aldolisation de Mukaiyama
- Centre quaternaire
- Cancer
- NHC-borane
- Nucléoside
- Photoaffinité
- Pancréas
- Radicaux
- Réduction radicalaire
- Stratégie prodrogue
- Mukaiyama aldol
- Nucleoside
- Pancreas
- Photoaffinity labeling
- Prodrug strategy
- Quaternary center
- Radical reduction
- Chemistry - Pharmaceutical / Chimie pharmaceutique (UMI : 0491)
Abstract(s)
Cet ouvrage explore la synthèse par voie radicalaire de centres stéréogéniques tertiaires
et quaternaires par contrôle par le substrat, mais également leur incorporation dans des
molécules à intérêt thérapeutique.
La première partie de ce manuscrit vise à rapporter la découverte d’une nouvelle
famille d’analogues de nucléosides (ANs) ciblant la réplication cellulaire de tumeurs solides.
L’objectif était de prendre en compte les différentes limitations et résistances associées aux
traitements actuellement utilisés en clinique (e.g., Gemcitabine) afin de développer une nouvelle
génération d’ANs capable de les outrepasser. Nous avons développé une nouvelle famille d’ANs
qui possèdent un centre quaternaire carboné leur confèrant des propriétés intrinsèques dont nous
souhaitons tirer avantage.
Une voie de synthèse efficace sur échelle multigramme (e.g., 15 étapes, 29%
rendement global) utilisant la chimie radicalaire développée dans le laboratoire a permis de
synthétiser les différents ANs. Le centre quaternaire a quant à lui été synthétisé dans un
rendement de 89% avec un excellent ratio (>20 : 1). Une étude SAR a permis la synthèse d’une
librairie de plus de 60 ANs en incorporant différentes bases azotées, des phosphoramidates en
position C3’ et/ou C5’, mais également des lipoates sur l’amine de la base azotée. Les ANs
synthétisés ont été testés biologiquement contre différentes lignées cellulaires issues de tumeurs
solides. Grâce à une collaboration avec le laboratoire de la Pr. Mona Nemer à l’Université
d’Ottawa, l'efficacité de ces nouveaux ANs a d'abord été validée in vitro puis in vivo. Parmi eux,
plusieurs composés ont montré des activités biologiques très intéressantes en inhibant plus de
90% de la prolifération cellulaire sur ces lignées résistantes aux traitements actuels. Dans le but
ii
de découvrir le mécanisme d’action de cette nouvelle famille d’ANs, des sondes de photoaffinité
ont été synthétisées afin d’identifier la cible biologique.
La deuxième partie de cette thèse porte sur la synthèse d’unités polypropionate par voie
radicalaire. Précédemment dans notre laboratoire, une méthode radicalaire très efficace a été
développée afin d’obtenir tous les motifs polypropionate avec de grandes sélectivités grâce à un
choix judicieux d’acide de Lewis lors des étapes clefs que sont l’aldolisation de Mukaiyama et
le transfert d’hydrure effectué par Bu3SnH. Cependant, malgré les avancées récentes dans le
domaine des réactions diastéréosélectives et énantiosélectives impliquant la chimie des radicaux
libres, la nécessité d’utiliser des réactifs toxiques d’étain reste une limitation majeure. L’objectif
de cette seconde partie de thèse est de trouver un substitut à l’étain pour la synthèse de
polypropionate tout en gardant des rendements et sélectivités similaires. Curran et Malacria ont
grandement participé à l’émergence des carbènes N-hétérocycliques (NHC) boranes comme
agents de transfert d'hydrogène dans des réactions de radicaux libres. Dans la littérature, il n’y
a aucun précédent pour la création de centres stéréogéniques en utilisant une approche radicale
faisant usage des NHC-boranes. La méthodologie développée au cours de cette seconde partie
de thèse est la première application des NHC-boranes pour effectuer un transfert d'hydrogène
radicalaire diastéréosélectif. Nous avons appliqué celle-ci pour la synthèse de polypropionate
où nous avons démontré que l’utilisation d’acide de Lewis doux peut étendre la portée des NHCboranes
dans des réactions de transfert radicalaire d’hydrogène, fournissant d’excellentes
sélectivités pour le motif 2,3-syn. La réduction radicalaire diastéréosélective conduisant à
l'isomère 2,3-anti peut être obtenue en combinant l'efficacité des NHC-boranes comme
propagateur de chaîne avec celle des dérivés de thiol pour effectuer un transfert d’hydrogène
efficace (catalyse d’inversion de polarité). One of the interests of our laboratory is the synthesis of tertiary and quaternary
stereogenic centers using diastereoselective radical transfers on acyclic substrates. Another
interest is the biological applications of molecules possessing tertiary and quaternary centers.
The first part of this thesis aims to discover new antiproliferative agents within the
family of nucleoside analogues. Currently used chemotherapy drugs, for example Gemcitabine,
AraC or 5-FU, suffer from many limitations, such as poor bioavailability and toxicity. The
objective of this thesis is to develop new drugs that address the limitations that plague the
standard treatments for pancreatic cancer. The molecules we conceptualized bear an all-carbon
quaternary center that may give them specific biological properties. An efficient synthetic route
on a multi gram scale (e.g., 15 steps, 29% overall yield) using the radical chemistry developed
in our laboratory made it possible to synthesize different nucleoside analogues. In a SAR study,
a library of more than 60 nucleoside analogues was synthesized by incorporating different
nucleobases, phosphoramidates in the C3’ and / or C5’ position and lipoates. The in vitro and in
vivo efficacy of these new nucleoside analogues was examinated in Pr. Mona Nemer's laboratory
at the University of Ottawa. The novel analogues were tested against different cell lines derived
from solid tumors. Among them, several compounds showed μM IC50 values, as well as over
90% inhibition of cell proliferation. In order to discover the mechanism of action of this new
family of nucleoside analogues, photoaffinity probes were synthesized.
iv
The second part of this thesis focuses on the synthesis of polypropionate using a radical
based approach. A very effective method was previously developed by our laboratory to obtain
all polypropionate configurations in high selectivity by varying the choice of Lewis acid at the
key Mukaiyama aldolisation and hydride transfer steps. Despite recent advances in
diastereoselective and enantioselective free radical-based processes, their usefulness and
practicability continue to be plagued by the necessity of tin reagents, such as Bu3SnH, to achieve
an effective hydrogen transfer. The aim of the second part of this thesis was to remove tin from
the synthesis of polypropionates while maintaining high yields and selectivities. No precedent
exists for the creation of stereogenic centers using a radical based approach with NHC-boranes.
Due to our interest in the synthesis of polypropionate and the desire to form these motifs in the
absence of tin, we investigated if NHC-boranes could be used as effective hydrogen transfer
reagents at low reaction temperatures in the presence of a Lewis acid. It was demonstrated that
the use of mild Lewis acids can expand the scope of NHC-boranes in hydrogen transfer radical
reductions providing excellent 2,3-syn selectivity. A diastereoselective radical-based reduction,
leading to the 2,3-anti isomer, can be achieved by combining the efficacy of NHC-boranes as a
chain propagator with that of thiol derivatives. A new synthetic method for stereoselective
radical reductions without the use of tin hydride has thus been developed.
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