Caractérisation du rôle de SCL dans la mégacaryopoïèse et la thrombopoïèse chez les souris transgéniques

Abstract

SCL est un facteur de transcription qui appartient à la famille bHLH. Dans le système hématopoïétique, SCL est exprimé dans les globules rouges, les mégacaryocytes, les plaquettes et les mastocytes. Chez la souris, la déplétion de SCL cause une absence totale d’érythropoïèse primitive qui mène à une mortalité au jour embryonnaire 9.5. SCL existe principalement sous une forme courte et une forme longue. La forme longue de SCL est très étudiée tandis que la forme courte est très peu caractérisée. Dans le but de comprendre la fonction des 2 isoformes de SCL dans la mégacaryopoïèse et la thrombopoïèse, le laboratoire a produit des lignées de souris transgéniques sur-exprimant chacune des formes de SCL sous le contrôle des éléments régulateurs du facteur de transcription GATA-1. On observe une augmentation de ~40% des mégacaryocytes dans les souris sur-exprimant la forme longue de SCL et un doublement du nombre de plaquettes en comparaison aux souris non transgéniques. Au contraire, une surexpression de la forme courte de SCL cause une diminution de ~50% du nombre de mégacaryocytes. Cependant, la suite de la différenciation des mégacaryocytes en plaquettes est inchangée. De plus, les 2 formes de SCL semblent moduler 2 voies de signalisations (c- Mpl/TPO et c-Kit/SCF) impliquées dans la mégacaryopoïèse. Ces données suggèrent une modulation du programme de différenciation des mégacaryocytes par SCL. La caractérisation des fonctions moléculaires et cellulaires des 2 formes de SCL in vivo permettra d’élucider leurs différentes fonctions. De plus, ces études pourraient mener à l’identification de cibles thérapeutiques pour les désordres de la coagulation.

SCL is a transcription factor member of the bHLH family. SCL is expressed in red blood cells, megakaryocytes, platelets and masts cells. SCL deficient mice die at embryonic day 9.5 due to complete absence of primitive erythropoiesis. Two main isoforms of SCL have been identified, a long isoform and a short isoform. SCL’s long isoform is well characterized but little is known about SCL’s short isoform. To understand both isoform’s function in megakaryopoiesis and thrombopoiesis, the laboratory designed transgenic mice overexpressing each isoform under GATA-1 transcription factor regulatory elements. Mice overexpressing SCL’s long isoform produce ~40% more megakaryocytes and twice as much platelets than non-transgenic mice. At the opposite, mice overexpressing SCL’s short isoform produce ~50% less megakaryocytes but thrombopoiesis is not affected. Moreover, both isoforms seem to modulate 2 signaling pathways (c-Mpl/TPO and c-Kit/SCF) involve in megakaryopoiesis. Therefore, these results suggest that megakaryocytes differentiation program is modulated by SCL. Molecular and cellular characterization of both isoform’s function in vivo can help elucidate their different functions. Moreover, these studies could lead to the identification of therapeutic targets in coagulation disorders.