Ciblage thérapeutique de la voie Hippo pour le traitement des cancers mammaires chez la chienne

Abstract

Les tumeurs mammaires canines sont les néoplasmes les plus courants chez les chiennes intactes, dont 50% sont malignes. La résection est le traitement standard pour les tumeurs mammaires canines, mais dans les cas inopérables tels que les carcinomes inflammatoires et les tumeurs métastatiques avancées, aucun traitement chimiothérapeutique efficace n'est disponible. L'étude de la pathogenèse des tumeurs mammaires canines aide à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et des médicaments capables d'agir sur ces cibles pour traiter ce cancer. Des études récentes sur le dérèglement de la voie Hippo et de son rôle dans la tumorigenèse du cancer du sein, ainsi que les niveaux élevés de ces composants principaux dans les tumeurs mammaires canines, ont conduit à notre recherche sur la validation de cette voie comme cible pharmacologique pour le traitement des tumeurs des glandes mammaires canines. Six lignées de cellules tumorales mammaires canines ont été évaluées pour leur expression basale des effecteurs YAP et TAZ de la voie Hippo et pour leur sensibilité à la verteporfin, un inhibiteur de la co-activation transcriptionnelle engendrée par YAP. Quatre lignées cellulaires, qui ont des niveaux basaux détectables de YAP (CMT-9, -12, -28, -47), se sont révélées très sensibles au traitement à la verteporfin, qui a tué les cellules par induction d'apoptose avec des valeurs de ED50 de 14 à 79 nM. À l'inverse, deux lignées cellulaires qui n'exprimaient pas YAP (CF-35, CMT-84) étaient représentées par un ordre de grandeur plus résistant à la verteporfin. La verteporfin a supprimé l'expression des gènes cibles de YAP et TAZ, en particulier CYR61 et CTGF, qui jouent un rôle important dans le développement du cancer du sein. La verteporfin a également pu inhiber la migration cellulaire et la croissance indépendante de l'ancrage. De même, la verteporfin supprime efficacement le potentiel invasif des cellules tumorales dans les lignées CMT-28 et -47, mais pas dans les cellules CF-35. Ensemble, nos résultats fournissent une preuve de principe selon lequel le ciblage pharmacologique de la voie Hippo compromet la viabilité et atténue le comportement malin des cellules tumorales mammaires canines. Ces résultats serviront de base au développement de nouvelles approches chimiothérapeutiques pour les tumeurs mammaires canines qui pourraient être utilisées en médecine humaine.

Canine mammary tumors are the most common neoplasms in intact female dogs with 50% of them being malignant tumours. Resection is the standard treatment for canine mammary tumours, but in inoperable cases such as inflammatory carcinomas and advanced metastatic tumours, no efficient chemotherapeutic treatment is available. Studying canine mammary tumour pathogenesis helps with the discovery of novel therapeutic targets and of drugs able to act on these targets to treat the cancer. Recent insight on the Hippo pathway deregulation and the role it plays in breast cancer tumorigenesis, as well as its presence in canine mammary tumours, has lead to our research for the validation of this pathway as a pharmacological target for the treatment of canine mammary gland tumors. Six canine mammary tumour cell lines were assessed for their basal expression of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ, and for their sensitivity to verteporfin, an inhibitor of YAP-mediated transcriptional coactivation. Four cell lines that had detectable baseline levels of YAP (CMT-9, -12, -28, -47) were found to be very sensitive to verteporfin treatment, which killed the cells through induction of apoptosis with ED50 values of 14-79 nM. Conversely, two cell lines that did not have detectable levels of YAP (CF-35, CMT-84) were an order of magnitude more resistant to verteporfin. Verteporfin suppressed the expression of YAP and TAZ target genes, particularly CYR61 and CTGF, which play important roles in breast cancer development. Verteporfin was also able to inhibit cell migration and anchorage-independent growth. Likewise, verteporfin efficiently suppressed tumor cell invasiveness in the CMT-28 and -47 lines, but not in CF-35 cells. Together, our findings provide proof of principle that pharmacological targeting of the Hippo pathway compromises the viability and attenuates the malignant behavior of canine mammary tumour cells. These results will serve as the basis for the development of novel chemotherapeutic approaches for canine mammary tumors that could translate to human medicine.