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dc.contributor.advisorFiset, Céline
dc.contributor.authorMathieu, Sophie
dc.date.accessioned2016-07-21T15:56:54Z
dc.date.availableNO_RESTRICTIONfr
dc.date.available2016-07-21T15:56:54Z
dc.date.issued2016-03-30
dc.date.submitted2015-10
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/14053
dc.subjectArythmies ventriculairesfr
dc.subjectRécepteur de type 1 de l’angiotensine IIfr
dc.subjectDifférence entre les sexesfr
dc.subjectCourant Na+fr
dc.subjectProtéine kinase Cαfr
dc.subjectHoméostasie calciquefr
dc.subjectHypertrophiefr
dc.subjectSouris transgéniquefr
dc.subjecthiPSC-CMfr
dc.subjectAngiotensin II type 1 receptorfr
dc.subjectSex differencesfr
dc.subjectVentricular arrhythmiasfr
dc.subjectNa+ currentfr
dc.subjectProtein kinase Cαfr
dc.subjectCa2+ handlingfr
dc.subjectHypertrophyfr
dc.subjectTransgenic mousefr
dc.subject.otherBiology - Physiology / Biologie - Physiologie (UMI : 0719)fr
dc.titleLes mécanismes sous-jacents aux effets pathologiques cardiaques de l’angiotensine II dans le remodelage électrique et contractile entre les sexesfr
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
etd.degree.disciplineSciences pharmaceutiquesfr
etd.degree.grantorUniversité de Montréalfr
etd.degree.levelDoctorat / Doctoralfr
etd.degree.namePh. D.fr
dcterms.abstractL’insuffisance cardiaque (IC) est associée à un taux de mortalité et d’hospitalisations élevé causant un fardeau économique important. Les deux causes majeures de décès de l’IC sont les arythmies ventriculaires létales et les sidérations myocardiques. Il est maintenant reconnu que l’angiotensine II (ANGII) est l'un des principaux médiateurs de l’IC. Ses effets délétères découlent de l’activation du récepteur de type 1 de l’ANGII (AT1) et entraînent le développement d’hypertrophie. Toutefois, son rôle dans la genèse d’arythmies demeure incompris. De ce fait, l'étude des mécanismes électriques et contractiles sous-jacents aux effets pathologiques de l’ANGII s’avère essentielle afin de mieux comprendre et soigner cette pathologie. Il est souvent perçu que les femmes sont protégées envers les maladies cardiovasculaires. Cependant, le nombre total de femmes décédant d’IC est plus grand que le nombre d’hommes. Également, l’impact des facteurs de risque diffère entre chaque sexe. Ces différences existent, mais les mécanismes sous-jacents sont encore peu connus. De plus, les femmes reçoivent fréquemment un diagnostic ou un traitement inapproprié en raison d’un manque d’information sur les différences entre les sexes dans la manifestation d’une pathologie. Ce manque de données peut découler du fait que les sujets de sexe féminin sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques ou la recherche fondamentale ce qui a grandement limité l’avancement de nos connaissances sur ~50 % de la population. Ainsi, il semble plus que nécessaire d’approfondir notre compréhension des différences entre les sexes, notamment dans la progression de l’IC. L’utilisation d’un modèle de souris transgénique surexprimant le récepteur AT1 (souris AT1R) a permis d’étudier les changements électriques, structurels et contractiles avant et après le développement d’hypertrophie. Premièrement, chez les souris AT1R mâles, un ralentissement de la conduction ventriculaire a été observé indépendamment de l’hypertrophie. Ce résultat était expliqué par une réduction de la densité du courant Na+, mais pas de l’expression du canal. Ensuite, le rôle des protéines kinases C (PKC) dans la régulation du canal Na+ par l’ANGII a été exploré. Les évidences ont suggéré que la PKCα était responsable de la modulation de la diminution du courant Na+ chez les souris AT1R mâles et dans les cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches induites pluripotentes (hiPSC-CM) en réponse à un traitement chronique à l’ANGII. Ensuite, les différences entre les sexes ont été comparées chez la souris AT1R. Une plus grande mortalité a été constatée chez les femelles AT1R suggérant qu’elles sont plus sensibles à la surexpression de AT1R. Le remodelage électrique ventriculaire a donc été comparé entre les souris AT1R des deux sexes. Les courants ioniques étaient altérés de façon similaire entre les sexes excluant ainsi leur implication dans la mortalité plus élevée chez les femelles. Ensuite, l’homéostasie calcique et la fonction cardiaque ont été étudiées. Il a été démontré que les femelles développaient une hypertrophie et une dilatation ventriculaire plus sévère que les mâles. De plus, les femelles AT1R avaient de petits transitoires calciques, une extrusion du Ca2+ plus lente ainsi qu’une augmentation de la fréquence des étincelles Ca2+ pouvant participer à des troubles contractiles et à la venue de post-dépolarisations précoces. En conclusion, l’ANGII est impliquée dans le remodelage électrique, structurel et calcique associé à l'émergence de l’IC. De surcroît, ces altérations affectent plus sévèrement les femelles soulignant la présence de différences entre les sexes dans le développement de l’IC.fr
dcterms.abstractHeart failure (HF) is associated with a high mortality and hospitalisations rate causing an important economic burden. The two main causes of mortality in HF are severe ventricular arrhythmias and myocardial stunning. It is now recognized that angiotensin II (ANGII) is one of the main effectors of HF and its deleterious roles are mediated through the activation of the ANGII type 1 (AT1) receptor. Even though it has been shown that ANGII can induce cardiac hypertrophy, its impact on cardiac arrhythmias remains incompletely understood. Therefore, it seems essential to better understand the underlying electrical and contractile mechanisms associated with a chronic ANGII stimulation in order to improve HF therapy. There is a misperception that women are protected against cardiovascular diseases. Nevertheless, a higher number of women die of HF than men. Risk factors also impact differently men and women. The mechanisms underlying these differences are still poorly understood. Furthermore, women frequently receive an inappropriate diagnosis or treatment because of unacknowledged sex differences. This lack of knowledge may result from the fact that women and female animals are too often underrepresented in clinical trials or basic research studies even though they represent 50 % of the population. As a consequence, our knowledge on women pathology is significantly limited. Hence, these observations warrant further investigation to better comprehend sex differences especially in the manifestation and progression of HF. Transgenic mice with a cardiomyocyte specific overexpression of the AT1 receptor (AT1R) have been used to study the electrical, structural and contractile changes occurring before and after the development of hypertrophy. It was first observed in AT1R male mice that ventricular conduction was slowed independently of hypertrophy. This result was due to a reduction in Na+ current density, but not channel expression. Consequently, the involvement of protein kinase C (PKC) in the regulation of the Na+ current by ANGII was studied and results obtained from mouse and human induced pluripotent stem cells-derived cardiomyocytes (hiPSC-CM) suggest that PKCα is responsible for the reduction in Na+ current observed in AT1R male mice and after chronic ANGII exposure. Subsequently, sex differences were also investigated in AT1R mice. We observed that female AT1R mice have a higher mortality rate compared to males suggesting they are more sensitive to AT1R overexpression. Since ventricular electrical remodeling was similarly altered between AT1R mice of both sexes it could not explain the higher mortality rate of AT1R females. Accordingly, cardiac function and Ca2+ dynamics were evaluated next and the data showed that AT1R females develop more severe ventricular hypertrophy and dilation than males. In addition, AT1R females had a small Ca2+ transients, slower Ca2+ reuptake along with a higher Ca2+ spark frequency which could contribute to poor contraction and cardiac arrhythmias through the promotion of delayed after depolarization. In conclusion, ANGII is implicated in electrical, structural and Ca2+ handling remodeling that promotes poor prognosis associated with HF. Furthermore, these alterations affected female mice more severely highlighting important sex differences in the manifestation of HF.fr
dcterms.languagefrafr


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