Anti-VEGFA therapy reduces tumor growth and extends survival in a murine model of ovarian granulosa cell tumor

Abstract

Les tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) sont des tumeurs avec un potentiel malin ayant tendance à récidiver, provoquant ainsi la mort dans 80% des cas de stade avancé consécutif à une rechute. Bien que les GCTs représentent 5% des tumeurs ovariennes, peu d’études ont évalué les protocoles de traitement adjuvant pour la maladie avancée ou récurrente. Notre but était d’évaluer l’efficacité de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA) comme cible pour le traitement de la GCT utilisant le modèle murin transgénique Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA) qui reproduit le stade avancé de la maladie humaine. Un anticorps anti-VEGFA a été administré une fois par semaine par voie intrapéritonéale (IP) à partir de 3 semaines d’âge. La thérapie anti-VEGFA a permis une réduction de la taille des tumeurs à 6 semaines d’âge (p<0.05) et une prolongation de la survie des animaux traités, lorsque comparé aux animaux contrôles. L’analyse des GCTs a montré une réduction significative de la prolifération cellulaire (p<0.05) et de la densité microvasculaire (p<0.01) mais aucune différence significative n’a été détectée dans l’apoptose cellulaire. p44/p42 MAPK, un effecteur de la signalisation pour le récepteur 2 de VEGFA (VEGFR2) associé à la prolifération cellulaire, était moins activé dans les tumeurs traitées (p<0.05). Par contre, l’activation d’AKT, un effecteur impliqué dans la survie cellulaire, était similaire d’un groupe à l’autre. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-VEGFA réduit la prolifération cellulaire et la densité microvasculaire chez les souris PCA par inhibition de la voie de signalisation VEGFR2-MAPK, inhibant ainsi la croissance tumorale. En conclusion, l’efficacité de la thérapie anti- VEGFA mérite d’être évaluée en essais contrôlés randomisés pour le traitement des GCTs chez l’homme.

Ovarian granulosa cell tumors (GCTs) are potentially malignant tumors that have a tendency for late recurrence and cause death in 80% of women with advanced GCT due to recurrent disease. Although GCTs represent 5% of ovarian tumors in women, few studies have evaluated adjuvant treatment protocols for advanced or recurrent disease. Our goal was to determine the potential of targeting the vascular endothelial growth factor A (VEGFA) signaling pathway for the treatment of GCT. We used a genetically engineered mouse model, Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA), which imitates the advanced human disease. A monoclonal anti-VEGFA antibody was administered by intra-peritoneal injection once a week beginning at 3 weeks of age. Anti-VEGFA therapy significantly decreased tumor weights by 6 weeks of age (p<0.05) and increased survival in treated animals in comparison to controls. Significant decreases in tumor cell proliferation (p<0.05) and microvessel density (p<0.01), but no significant difference in apoptosis was found in PCA tumors. p44/p42 MAPK, a VEGFA receptor 2 (VEGFR2) signaling effector associated with cell proliferation, was significantly less activated in anti-VEGFA-treated tumors (p<0.05). In contrast, AKT activation, a VEGFR2 signaling effector associated with cell survival was similar among all groups. These results suggest that anti-VEGFA therapy effectively reduces cell proliferation and microvessel density in PCA mice by inhibition of the VEGFR2-MAPK pathway, resulting in inhibition of GCT growth. We conclude that anti-VEGFA therapy merits further investigation in the form of controlled randomized trials for the treatment of human GCT.