La contribution du récepteur B1 des kinines dans les complications diabétiques chez le rat traité au glucose, un modèle de résistance à l'insuline

Abstract

Les kinines agissent sur deux types de récepteurs couplés aux protéines G, nommés B1 et B2, lesquels jouent un rôle important dans le contrôle cardiovasculaire, la nociception et l’inflammation. Nous considérons l’hypothèse que le récepteur B1 des kinines est induit et contribue aux complications diabétiques, incluant l’hypertension artérielle, les polyneuropathies sensorielles, l’augmentation du stress oxydatif vasculaire, l’inflammation vasculaire et l’obésité chez le rat traité au D-glucose (10% dans l’eau de boisson) pendant 8 ou 12 semaines. Dans ce modèle de résistance à l’insuline, nous avons évalué les effets d’un traitement pharmacologique d’une semaine avec un antagoniste du récepteur B1 des kinines, le SSR240612 (10 mg/kg/jr). Les résultats montrent que le SSR240612 renverse l’hypertension, l’allodynie tactile et au froid, la production de l’anion superoxyde et la surexpression de plusieurs marqueurs inflammatoires dans l’aorte (iNOS, IL-1β, macrophage (CD68, CD11), ICAM-1, E-selectine, MIF ainsi que le B1R) et dans les adipocytes (iNOS, IL-1β, TNF-α et macrophage CD68). De plus, le SSR240612 corrige la résistance à l’insuline, les anomalies du profil lipidique plasmatique et le gain de poids et de masse adipeuse. Ces données supportent l’implication des kinines dans les complications diabétiques dans un modèle animal de résistance à l’insuline et suggèrent que le récepteur B1 est une cible thérapeutique potentielle dans le diabète et l’obésité.

Kinins act on two G-protein-coupled receptors, denoted as B1 and B2, and play an important role in cardiovascular regulation, nociception and inflammation. We have considered the hypothesis that kinin B1 receptor is upregulated and involved in diabetic complications, notably hypertension, pain sensory neuropathy, the oxidative stress in the vasculature, vascular inflammation, insulin resistance and obesity in rats treated for 8 or 12 weeks with D-glucose (10% of glucose in their drinking water). In this model of insulin resistance, we assessed the effects of one-week treatment with SSR240612 (10 mg/kg/day), a selective kinin B1 receptor antagonist. Data show that SSR240612 reverses high blood pressure, tactile and cold allodynia, the production of oxidative stress (superoxyde anion) in the aorta, the overexpression of iNOS, IL-1β, macrophage (CD68, CD11), ICAM-1, E-selectine, MIF and B1R in the aorta and iNOS, IL-1β, TNF-α and macrophage (CD68) in adipocytes. Moreover, SSR240612 reverses insulin resistance, plasma fatty acids composition changes and body and tissue fat gain. These data support a key role for kinins in diabetic complications in a rat model of insulin resistance and suggest that kinin B1 receptor is a promising therapeutic target in diabetes and obesity.