Étude de l’infection au Cryptococcus chez la souris transgénique exprimant le génome du VIH-1

Abstract

Cryptococcus neoformans var. grubii est responsable de la majeure partie des infections au Cryptococcus chez les individus infectés au VIH-1. Cryptococcus gattii infecte généralement les personnes immunocompétentes. Afin de comprendre les mécanismes responsables de la susceptibilité différentielle de ces espèces lors de l’infection au VIH-1, nous avons établi et caractérisé un modèle novateur de la cryptococcose chez des souris transgéniques (Tg) CD4C/HIVMutA exprimant des gènes du VIH-1, et qui développent une maladie similaire au SIDA. Les objectifs sont de démontrer une différence significative au niveau de la survie, de la réponse inflammatoire et du recrutement cellulaire pulmonaire en fonction de la présence du transgène et de l’espèce de Cryptococcus inoculée. Des analyses de survie, d’histopathologie et de cytométrie en flux sur les populations cellulaires pulmonaires ont été effectuées. Les souris Tg infectées avec C. neoformans H99 ou C23 ont démontré une survie réduite et une augmentation de la dissémination comparativement aux souris non-Tg, contrairement aux souris Tg infectées au C. gattii R265 ou R272. L’examen histopathologique des poumons de souris Tg infectées au H99 a montré une faible réponse inflammatoire, contrairement aux souris non-Tg. Pour la souche R265, il y avait une très faible réponse inflammatoire chez les deux types de souris. Enfin, l’étude des populations cellulaires du poumon a révélé chez les souris Tg une augmentation des pourcentages de macrophages interstitiels et de cellules polymorphonucléaires, ainsi qu’une diminution des lymphocytes T CD4+ et CD8+, indépendamment de l’infection au Cryptococcus. Ce modèle novateur représente donc un outil très pertinent pour l’étude de l’immunopathogenèse de la cryptococcose dans le contexte du VIH.

Cryptococcus neoformans var. grubii is the most frequent cause of AIDS-associated cyptococcosis worldwide, in sharp contrast to Cryptococcus gattii which usually infects immunocompetent individuals. To understand the mechanisms which cause differential susceptibility to these cryptococcal species in HIV infection, we established and characterized a novel model of cryptococcosis in CD4C/HIVMutA transgenic (Tg) mice expressing HIV-1 gene products and developing an AIDS-like disease. The objectives are to demonstrate significant differences in survival, inflammatory response and lung cell recruitment in Tg mice compared to non-Tg mice when inoculated with different species of Cryptococcus. Tg mice infected with C. neoformans strains H99 or C23 consistently displayed reduced survival and an increase of systemic dissemination compared to non-Tg mice, in contrast with Tg mice infected with C. gattii strains R265 or R272. Histopathologic examination of lungs of Tg mice infected with H99 showed a minimal inflammatory cell response, in contrast with the non-Tg mice infected with H99. In the case of R265, both types of mice failed to induce a strong inflammatory response. Finally, expression of the HIV-1 transgene increased the percentage of pulmonary interstitial macrophages and polymorphonuclear cells, while reducing CD4+ and CD8+ T-lymphocytes, independently of cryptococcal infection. This model therefore provides a powerful new tool to further investigate the immunopathogenesis of cryptococcosis in the specific context of HIV-infection.