Les cellules dendritiques plasmacytoides dans le sang de cordon et après greffe de sang de cordon

Abstract

La greffe de sang de cordon est de plus en plus utilisée et a permis de traiter avec succès chez l’enfant des déficits immunitaires ainsi que des hémopathies malignes comme les leucémies. Malgré d’importants avantages tels que l’absence de risque pour le donneur ou la plus faible incidence de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD), utiliser le sang de cordon comporte certains inconvénients. En effet, une reconstitution immunitaire retardée, des infections opportunistes en plus grand nombre et un risque de rechute sont des complications qui peuvent survenir et engendrer un risque pour le pronostic vital du patient. Par conséquent, de nouvelles stratégies d’immunothérapies doivent être envisagées.

Dans le cadre de ce travail, nous nous sommes particulièrement intéressés aux cellules dendritiques plasmacytoides (pDC) dont les fonctions sont importantes pour l’initiation des réponses immunitaires innée et adaptative et particulièrement pour leur capacité à activer les cellules NK. Afin d’élucider le rôle et l’impact de ces cellules dans les greffes de sang de cordon, le nombre et la fonction des pDC et des NK a été suivi longitudinalement chez des patients ayant subi une greffe de sang de cordon comparativement à des patients transplantés avec de la moelle osseuse. Nous avons ainsi démontré que les pDC et les NK apparaissent précocement suite à une greffe de sang de cordon et que ces cellules sont fonctionnelles. Ces résultats mettent donc en lumière que ces cellules pourraient être de bons outils pour l’établissement d’une immunothérapie après greffe de sang de cordon.

De plus, la caractérisation fonctionnelle des pDC du greffon de sang de cordon a permis de révéler une plus faible production d’IFN-α par les pDC, comparativement aux pDC de sang d’adulte. Cette différence pourrait jouer un rôle dans la plus faible incidence de GvHD après les greffes de sang de cordon. Dans le but de préciser les mécanismes moléculaires de régulation négative de la production d’IFN-α par les pDC de sang de cordon, nous avons étudié les protéines de la voie de signalisation TLR9-IRF7. L’expression similaire de l’ARN du TLR9, MyD88, IRAK1 et IRF7 contraste avec la plus faible expression des protéines correspondantes. De plus, l’expression des MicroARNs miR-146a et miR-155 est plus élevé dans les pDC de sang de cordon comparativement aux pDC de sang d’adultes. Ensemble, ces données pointent une régulation négative post-transcriptionnelle de la voie TLR9-IRF7 qui pourrait expliquer la plus faible production d’IFN-α des pDC du sang de cordon.

L’ensemble des ces travaux suggère que les pDC pourraient représenter une cible de choix dans le développement de nouvelles approches thérapeutiques dans les greffes de sang de cordon.

Umbilical cord blood transplantation has increasingly been used as a source of hematopoietic stem cells to successfully treat immunodeficiencies and malignant diseases such as leukemia in pediatric patients. Despite important advantages, namely lack of risk for the donor and low incidence of GvHD, use of cord blood is associated with several drawbacks. Specifically, delayed immune reconstitution, more opportunistic infections and a relative risk of relapse are complications that may occur and lead to a poor prognosis. Consequently, new immunotherapeutic strategies should be considered.

In this study, we were interested in plasmacytoid dendritic cells (pDC), whose functions are important for initiation of innate and adaptive immune responses and, in particular, for their ability to activate natural killer cells (NK). In order to elucidate the role and the impact of these cells in cord blood transplantation, pDC and NK numbers and function have been longitudinally followed in cord blood and bone marrow recipients. We showed that pDC and NK cells appeared early after umbilical cord blood transplantation and that these cells retained functional activity. Thus, these cells may constitute a good tool for immunotherapy in umbilical cord blood transplantation.

Moreover, the functional characterization of pDC in cord blood revealed a lower production of IFN-α by cord blood pDC, which may play a role in the lower incidence of GvHD after umbilical cord blood transplantations. In order to determine the molecular mechanism for the negative regulation of IFN-α production by cord blood pDC, we studied the expression of TLR9-IRF7 pathway. The stable expression of TLR9, MyD88, IRAK1 and IRF7 mRNA contrasts with the lower expression of corresponding proteins. Interestingly, expression of microRNA miR-146a and miR-155 is higher in cord blood pDC. Together, these results point to a post-transcriptionnal negative regulation of TLR9-IRF7 pathway which may explain the lower IFN-α production by cord blood pDC. This work reinforces the idea that pDCs constitute a target of choice for developing new therapeutic approaches in cord blood transplantations.