Effet du bosentan sur les niveaux d'inflammation systémique et rénale chez des patients avec néphropathie diabétique traités par bloqueurs de récepteurs de l'angiotensine II

Abstract

Outre les facteurs métaboliques et hémodynamiques, l’inflammation est actuellement considérée comme un facteur pathogénique potentiel de la néphropathie diabétique (ND), pouvant contribuer à l’initiation et à la progression de la maladie. Les mécanismes menant au développement de l’inflammation rénale dans la ND sont encore peu connus, bien qu’une augmentation d’activité des systèmes rénine angiotensine (RAS) et de l’endothéline (ET) semble y contribuer. L’objectif général de cette étude mono-centre, à double aveugle, randomisée et incluant un groupe placebo était de démontrer que l’inhibition simultanée du RAS et du système de l’ET chez des patients avec ND induisait des effets rénoprotecteurs et anti-inflammatoires supérieurs à ceux observés par blocage du RAS seul. L’objectif spécifique de notre étude était d’évaluer la possibilité que l’administration d’un bloqueur des récepteurs de l’ET-1, le bosentan, à des patients atteints de ND et traités par bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II (BRA), réduisait, chez ces derniers, la protéinurie et les marqueurs inflammatoires systémiques et rénaux. Ce travail constitue un rapport d’un cas clinique et illustre les résultats obtenus suite à l’administration pendant 16 semaines du bosentan chez un patient diabétique de type 2 avec néphropathie clinique traité au long cours par BRA. Le protocole de recherche comprenait 6 visites médicales à 4 semaines d’intervalle, la première visite (V1) correspondant au recrutement du patient, la deuxième visite (V2) constituant le temps 0 de l’étude et la dernière visite (V6) représentant la fin de l’étude. Des échantillons de sang et d’urine étaient prélevés à 3 reprises soit à V2, V4 c’est-à-dire 8 semaines après le début du traitement et à V6 soit 16 semaines après le début du traitement pour mesure des taux sériques et urinaires de divers facteurs pro-inflammatoires incluant l’ET-1, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l’interleukine-6 (IL-6), le facteur chémoattractant des monocytes-1 (MCP-1), la molécule d’adhésion intracellulaire-1 (ICAM-1), la molécule d’adhésion vasculaire-1 (VCAM-1) et la protéine C-réactive (CRP). Un profil lipidique était aussi déterminé au début et à la fin de l’étude. La fonction rénale était mesurée aux visites V1, V2, V4 et V6 par détermination du taux de filtration glomérulaire (TFG) et de l’excrétion urinaire d’albumine (UAE). Des tests biochimiques de routine étaient aussi faits à chaque visite. La corrélation entre les paramètres inflammatoires et rénaux sous étude et la filtration glomérulaire était enfin déterminée. Nos résultats chez ce sujet ont démontré que le bosentan réduisait l’UAE de 32 % et 35% aux semaines 8 et 16, et ce, sans affecter la pression artérielle ou la filtration glomérulaire. L'effet anti-protéinurique du bosentan était associé à une réduction des concentrations urinaires de VCAM-1, ICAM-1, IL-6, TNF-α et d’ET-1 ainsi qu’à une diminution des concentrations sériques de TNF-α. Le changement dans la protéinurie était corrélé de manière positive avec les changements des niveaux urinaires de VCAM-1 (r=0.86), ICAM-1 (r=0.88), ET-1 (r=0.94), et du TNF-α (r=0.96) ainsi qu’avec les changements des niveaux sériques de TNF-α (r=0.98). Ces données suggèrent que l’inhibition du système de l’ET induit dans la ND des effets rénoprotecteurs additifs à ceux observés par blocage du RAS seul. Ils supportent le concept que l’activation du système de l’ET au niveau rénal, par ses effets inflammatoires, puisse jouer un rôle important dans la pathogenèse de la ND. L’effet anti-inflammatoire et anti-protéinurique du bosentan constitue une découverte intéressante susceptible d’engendrer dans le futur une alternative thérapeutique et préventive dans la prise en charge de la ND.

Apart from metabolic and hemodynamic factors, inflammation has recently been introduced as a potential key pathogenic mechanism involved in the development and progression of diabetic nephropathy (DN). The mechanisms by which renal inflammation occurs in DN are still poorly understood, yet increased renal activity of the renin-angiotensin system (RAS) and endothelin (ET) system may play a key role. The main objective of this mono-centre, double blind, randomized, placebo-controlled study was to demonstrate that concomitant blockade of the RAS and ET system in patients with DN produces greater renal protective effects and exerts greater anti-inflammatory changes than those seen with blockade of the RAS system alone. The specific aim of the study was to evaluate whether administration of bosentan to patients with DN on angiotensin II receptor blockers (ARB) reduces systemic and renal inflammation and improves glomerular filtration. The work presented herein illustrates the results obtained in one type 2 diabetic patient with clinical DN and treated with ARB following the administration of bosentan for 16 weeks. The study protocol included 6 medical visits at 4 weeks interval, with the first visit (V1) being the screening visit and the second visit (V2) being the baseline and randomization visit. Blood and urine samples were taken at V2, after 8 weeks of treatment (V4), and at the end of the study (V6) for determination of serum and urinary inflammatory markers including ET-1, tumour necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and C-reactive protein (CRP). Lipid profile was done at the beginning and end of the study. Renal function was assessed at V1, V2, V4 and V6 by determination of glomerular filtration rate and urinary albumin excretion (UAE). Routine biochemical analyses were done at each visit. Correlation between serum and urinary inflammatory markers and UAE was determined. Our results demonstrated that bosentan administration to this patient reduced UAE by 32% and 35% at weeks 8 and 16, respectively, without affecting blood pressure and glomerular filtration. The anti-proteinuric effect of bosentan was associated with a reduction in urinary levels of VCAM-1, ICAM-1, IL-6, TNF- and ET-1 and a reduction in serum TNF- levels. Change in UAE was positively correlated with changes in urinary levels of VCAM-1 (r=0.86), ICAM-1 (r=0.88), ET-1 (r=0.94), and TNF- (r=0.96) and with change in serum TNF- levels (r=0.98). Our data suggest that blockade of the ET system in top of RAS inhibition exerts additive renoprotective effects in DN. They support the notion that activation of the ET system, by promoting renal inflammation, may play a role in the pathogenesis of DN. The anti-inflammatory and anti-proteinuric effect of bosentan represents an interesting finding which may leads in the future to an alternate therapeutic and preventive for the treatment of DN.