Identification de QTL à pression artérielle dans le chromosome 18 du rat et analyse des gènes candidats Adrb2 et Nedd4l associés à l’hypertension essentielle

Abstract

L’hypertension constitue un facteur majeur de risque de maladies cardiovasculaires et touche à un pourcentage important de la population humaine. Il s’agit d’une maladie complexe étant donné son caractère multifactoriel. La régulation de la pression artérielle (PA) est sous contrôle de plusieurs gènes, appelés loci pour traits quantitatifs ou QTL, et elle est le résultat de leur interaction. Étant donné que la PA est un trait quantitatif sous contrôle de plusieurs composantes comme les facteurs génétiques et environnementaux, l’étude de l’hypertension est limitée chez les populations humaines. Ainsi la stratégie principale pour l’étude de cette maladie est l’identification de QTL à PA chez des souches congéniques de rat construites à partir des lignées hyper- et normotendues; à savoir les souches Dahl salt-sensitive [1] et Lewis, respectivement. Des études précédentes dans notre laboratoire ont localisé trois QTL à PA au niveau du chromosome 18 chez le rat. Au cours de ce projet, de nouvelles sous-souches ont été construites afin de raffiner la cartographie de ces QTL. Ainsi, les C18QTL1, C18QTL3 et C18QTL4 ont été définis. Des analyses moléculaires ont été effectuées sur deux gènes candidats pour le C18QTL3; à savoir, Adrb2 et Nedd4l associés précédemment à l’hypertension. La comparaison des résultats de séquençage des régions régulatrices et codantes de ces deux gènes, ainsi que leur analyse d’expression par qRT-PCR chez les souches contrastantes DSS et Lewis, n’ont pas montré de différence significative pouvant expliquer la variation du phénotype observé. Des études plus poussées devront être effectuées sur ces deux gènes et, le cas échéant, l’analyse d’autres gènes contenus dans le C18QTL3 devra être entamée afin d’identifier le gène responsable de ce QTL.

Hypertension is a major risk factor in cardiovascular disease and affects a large percentage of human population. It is a complex disease because of its multifactorial nature. Blood pressure (BP) regulation is controlled by several genes, known as quantitative trait loci or QTL, and results from their interaction. Given that BP is a quantitative trait influenced by several components such as genetic and environmental factors, the study of hypertension is limited in humans. As a result, the main strategy in the study of this disease is the identification of BP QTL in congenic rat strains established from hyper- and normotensive breeds, namely, Dahl salt-sensitive [1] and Lewis. Previous studies showed the existence of three QTL in rat chromosome 18. For this project, new congenic sub-strains were developed in order to refine these QTL containing regions. Thus, C18QTL1, C18QTL3 and C18QTL4 were defined. Molecular analyses were carried out for two candidate genes contained in C18QTL3; namely Adrb2 and Nedd4l previously associated with hypertension. Comparison of the sequencing results from regulatory and coding regions of the two genes, as well as their expression analyses, showed no significant difference able to account for the variation of the observed phenotype distinguishing DSS from Lewis. Further investigation of these two genes must be conducted and, if needed, analyses of other genes contained in C18QTL3 should be undertaken in order to uncover the locus responsible for the QTL.