Synthèse de motifs biarylés : fonctionnalisation directe catalysée par des métaux de transition d’espèces aromatiques non activées

Abstract

Dans ce mémoire sont décrites deux méthodologies impliquant la synthèse de biaryles via l’arylation directe d’espèces aromatiques non activées, catalysée par différents éléments de transition. La première partie présente les résultats obtenus dans le cadre du développement d’une méthode simple d’arylation directe du benzène catalysée au palladium. Cette méthodologie a l’avantage de procéder sans l’ajout de ligand phosphine généralement utilisé dans les systèmes catalytiques avec le palladium et par conséquent cette réaction peut évoluer à l’air libre sans nul besoin d’une atmosphère inerte. Il est proposé que le mécanisme de formation de ces motifs biarylés pourrait passer par la mise en place d’un palladium d’espèce cationique. Ces composés pourraient éventuellement s’avérer intéressants dans la synthèse de produits pharmaceutiques comportant un motif biphényle de ce type. La deuxième partie est consacrée à une méthodologie très attrayante utilisée pour la synthèse des biphényles impliquant le fer comme catalyseur. Plusieurs catalyseurs à base de rhodium, palladium et ruthénium ont démontré leur grande efficacité dans les processus de couplage direct (insertion C-H). Cette méthodologie consiste en la première méthode efficace d’utilisation d’un catalyseur de fer dans les couplages directs sp2-sp2 avec les iodures d’aryles et iodures d’hétéroaryles. Les avantages du fer, impliquent sans contredit, des coûts moindres et des impacts environnementaux bénins. Les conditions réactionnelles sont douces, la réaction peut tolérer la présence de plusieurs groupements fonctionnels et cette dernière peut même se produire à température ambiante. La transformation s’effectue généralement avec de très bons rendements et des études mécanistiques ont démontré que le processus réactionnel était radicalaire.

This thesis describes the development of two methodologies involved in the biaryls synthesis. The first part is directed towards the use of a directing group or stabilizing group for the palladium catalyzed direct arylation. In all the examples found in the literature, the moiety bearing the directing group has the proton subject to abstraction in the ortho-position leaving the halide to the other coupling partner. We thought that by designing a compound having both a directing group and a halide, at the ortho position, the direct arylation of unactivated molecule species would be possible. This reaction is performed under air and without the use of any phosphine ligand providing a low cost and practical access to the pharmaceutically useful biaryl moieties containing a versatile ester functionality for further transformations. Owing to the ubiquity of C-H bonds in organic compounds, the possibility of directly introducing a new C-C bond (or other functionalities) via a direct C-H bond transformation is a highly attractive strategy in synthesis. Several rhodium, palladium, and ruthenium catalysts have proven to be highly effective in such direct coupling processes. Herein the first general and efficient iron-catalyzed direct arylation of iodo-aryls and iodo-hetereoaryl derivatives using a cost effective and environmentally benign catalyst is described. The reaction is performed under neat conditions and can even proceed at room temperature providing 22 examples of biaryls and heteroaryls construction with moderate to excellent yield. Mechanistic studies showed that the transformation was going through an aryl radical transfer pathway.