Rôle des eicosanoïdes post-greffe : implication dans la bronchiolite oblitérante

Abstract

Le rejet chronique se manifeste dans le poumon par la bronchiolite oblitérante (BO), une pathologie inflammatoire et fibrotique menant à l’oblitération des bronchioles. L’étiologie exacte de cette maladie demeure inconnue. Certaines études suggèrent qu'un déséquilibre des leucotriènes (LT) sur les prostaglandines (PG) favorise la fibrose pulmonaire. Les taux des LT et des PG dans le poumon humain post-transplantation sont inconnus. Nous proposons qu'un déséquilibre de cystéinyl leucotriènes (CysLT) sur la PGE2 existe dans le poumon transplanté et pourrait être impliqué dans la pathogenèse de la BO. Aussi, les leucotriènes contribueraient à la fibrose par la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Afin de vérifier ces hypothèses, nous avons déterminé les taux de CysLT et de PGE2 dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) provenant de poumons transplantés chez l'homme ainsi que leurs corrélations cliniques. Nous avons également déterminé la capacité des CysLT à induire l’expression des marqueurs de la TEM in vitro. Nous avons découvert des taux de CysLT et PGE2 supérieurs à la normale dans les LBA des greffés. Un pic prédominant de CysLT sur PGE2 est observée à 52 semaines postgreffe et deux facteurs de risque de la BO, les infections au CMV et à l’Aspergillus, sont associés au ratio CysLT/PGE2> 1. In vitro, les CysLT induisent une répression des marqueurs épithéliaux mais n’induisent pas l’expression de marqueurs mésenchymateux chez les cellules épithéliales bronchiolaires.

Chronic rejection occurs, in the lung, in the form of bronchiolitis obliterans (BO), an inflammatory and fibroproliferative disease that leads to the obliteration of the bronchioles. A concept of the pathogenesis of BO has been suggested and several risk factors are associated to it, however, the exact etiology of this disease remains unknown. Studies have suggested that an imbalance of leukotrienes (LT) over prostaglandins (PG) promotes pulmonary fibrosis. The levels of LT and PG in the human lung post-transplantation are unknown. We propose that an imbalance of cysteinyl leukotrienes (CysLT) on PGE2 exists in the transplanted lung and may be implicated in the pathogenesis of BO. We also suggest that leukotrienes contribute to fibrosis through epithelial-mesenchymal transition (EMT). In order to test these hypotheses, we have determined the levels of CysLTs and PGE2 in human transplanted lung bronchoalveolar lavage fluid (BALf) samples and their clinical correlations. We have also determined the capacity of CysLT to induce the expression of EMT markers in vitro. We found high average levels of CysLT and PGE2 in the BAL of transplant patients. A predominant peak of CysLT over PGE2 was observed at 52 weeks post-transplantation and two risk factors for BO, CMV infections and Aspergillus were associated with CysLT/PGE2 ratio> 1. According to our experimental parameters, CysLT can induce the repression of epithelial markers but do not induce the expression of mesenchymal markers in vitro in small airway epithelial cells.