Remodelage neuronal de la cicatrice cardiaque suite à un infarctus du myocarde

Abstract

Suite à un infarctus du myocarde, la formation d’une cicatrice, nommée fibrose de réparation, représente un processus adaptatif et essentiel empêchant la rupture du myocarde. La cicatrice est constituée de myofibroblastes, de cellules vasculaires, de fibres sympathiques ainsi que de cellules souches neuronales cardiaques exprimant la nestine. Une perturbation au niveau de ces constituants cellulaires résulte en une formation maladaptative de la cicatrice et éventuellement, une diminution de la fonction cardiaque. La compréhension des événements cellulaires ainsi que les mécanismes sous-jacents participant à cette fibrose est alors d’une importance primordiale. Cette thèse est axée sur l’identification du rôle du système sympathique et des cellules souches neuronales cardiaques exprimant la nestine dans la formation de la cicatrice ainsi que leur interaction potentielle. Nos travaux examinent l’hypothèse que les cellules souches neuronales exprimant la nestine sont endogènes au cœur et que suite à un dommage ischémique, elles contribuent à la réponse angiogénique et à la réinnervation sympathique du tissu lésé. Les cellules souches neuronales exprimant la nestine sont retrouvées dans les cœurs de différentes espèces incluant le cœur infarci humain. Elles sont résidentes dans le cœur, proviennent de la crête neurale lors du développement et sont intercalées entre les cardiomyocytes n’exprimant pas la nestine. Suite à leur isolation de cœurs infarcis de rats, les cellules souches neuronales cardiaques prolifèrent sous forme de neurosphères et, dans des conditions appropriées in vitro, se différencient en neurones exprimant le neurofilament-M. Suite à un infarctus du myocarde, les niveaux de l’ARNm de nestine sont significativement augmentés au niveau de la région infarcie et non-infarcie. Nos résultats suggèrent que cette augmentation de l’expression de nestine dans la cicatrice reflète en partie la migration des cellules souches neuronales cardiaques exprimant la nestine de la région non-infarcie vers la région infarcie. Lors de la fibrose de réparation, ces cellules représentent un substrat cellulaire pour la formation de nouveaux vaisseaux et contribuent aussi à la croissance des fibres sympathiques dans la région infarcie. Finalement, nous démontrons que la formation de la cicatrice est associée à une innervation sympathique de la région infarcie et péri-infarcie. De plus, les fibres sympathiques présentes dans la région infarcie sont observées à proximité de vaisseaux de petits calibres. Ces données suggèrent indirectement que l’innervation de la cicatrice par les fibres sympathiques peut jouer un rôle dans la réponse angiogénique suite à un infarctus du myocarde. Suite à l’administration du corticostéroïde dexaméthasone, nous détectons un amincissement de la cicatrice, associé à une réduction significative des fibres sympathiques exprimant le neurofilament-M dans la région infarcie et péri-infarcie. La diminution de la densité de ces fibres par le dexaméthasone peut être reliée à une diminution de la prolifération des myofibroblastes et de la production de l’ARNm du facteur neurotrophique nerve growth factor.

GENERAL ABSTRACT Following myocardial infarction, scar formation represents an adaptive response required to heal the damaged myocardium and prevent cardiac rupture. Infarct healing requires the coordinated action of scar myofibroblasts, angiogenic cells, sympathetic fibres and nestin positive cardiac neural stem cells. A perturbation of one or more of the aforementioned events could lead to inadequate scar healing and further worsening of ventricular function. A better understanding of the cellular events and the underlying mechanisms involved in scar formation is of a primordial importance. The focus of the following studies consists of elucidating the role of the sympathetic system and cardiac neural stem cells during scar healing and their potential interaction. We tested the hypothesis that nestin positive neural stem cells are endogenous to the heart, contribute to angiogenesis and sympathetic innervation of the infarcted myocardium following ischemic injury. Nestin positive cardiac neural stem cells are found in a number of species including the infarcted human heart. Nestin positive cardiac neural stem cells represent a resident population in the heart, are derived from the neural crest and detected intercalated between nestin negative cardiac myocytes. Following their isolation from the infarcted rat heart, neural stem cells proliferate as a neurosphere and under appropriate in vitro conditions differentiate to a neurofilament-M immunoreactive neuron. Following myocardial infarction, nestin mRNA levels are significantly elevated in the viable left ventricle and infarct region. Our data further suggests that the increased expression of nestin in the infarct region reflects in part the migration of these neural stem cells from the viable myocardium. During cardiac wound healing, neural stem cells may represent a novel substrate for de novo blood vessel formation and further contribute to sympathetic fibre growth and innervation of the infarct region. Lastly, we demonstrate that scar formation and healing is associated with sympathetic fibre sprouting of the peri-infarct/infarct region. In addition, sympathetic fibres in the infarct region were detected in close proximity to small calibre blood vessels. These latter data indirectly suggest that innervating sympathetic fibres may play a role in angiogenesis during cardiac wound healing. Following the administration of the corticosteroid dexamethasone inadequate scar healing was observed and associated with a significant reduction of neurofilament-M immunoreactive fibres in the peri-infarct/infarct region. The loss of sympathetic fibre sprouting in the scar may be related to a dexamethasone-mediated suppression of myofibroblast growth and the concomitant reduction of nerve growth factor mRNA expression.