Synthèse stéréosélective d’isostères bicycliques de l’acide pipérazine-2-carboxylique

Abstract

Les hétérocycles azotés en chimie médicinale sont une classe très importante de composés présents dans une panoplie de médicaments sur le marché. De ces structures, la pipérazine et ses analogues occupent une place importante en chimie médicinale. Plus particulièrement son similaire, l’acide pipérazine-2-carboxylique permet une plus vaste fonctionnalisation en raison de son groupement acide carboxylique qui peut être fonctionnalisé en ester, en amide, en alcool et en éther pour ne nommer qu’eux. La bioisostérie est un concept important en chimie médicinale permettant de moduler les effets pharmacologiques d’une molécule. Notamment, la tridimensionnalité et la rigidité d’une structure moléculaire par rapport à une autre permet, entre autres, une meilleure affinité dans des sites actifs de récepteurs ou d’enzymes. Alors, nous avons proposé la structure de 4 composés azabicycliques pouvant agir comme bioisostères de l’acide pipérazine-2-carboxylique. Ces structures seraient des bons candidats comme remplacement pour des tests biologique futurs in vitro en les comparant à la molécule mère. Nous avons synthétisé et caractérisé les 4 structures proposées avec de bons rendements et des réactions fiables et robustes. Nous avons utlisé les chiron 4-trans-hydroxy L-proline et L-pyroglutaminol comme produits de départ, qui sont peu dispendieux et très disponibles.

Nitrogen heterocycles in medicinal chemistry are a very important class of compounds present in a wide range of drugs on the market. Of these structures, piperazine and its analogues occupy an important place in medicinal chemistry. More particularly its similar, piperazine-2-carboxylic acid allows a broader functionalization due to its carboxylic acid group which can be functionalized into esters, amide, alcohols and ethers to name a few. Bioisostery is an important concept in medicinal chemistry making it possible to modulate the pharmacological effects of a molecule. In particular, three-dimensionality and rigidity of one molecular structure compared to another allows, among other things, a better affinity in active sites of biological receptors or enzymes. So, we proposed the structure of 4 azabicyclic compounds that could act as bioisosteres of piperazine-2-carboxylic acid. These structures would be good candidates as a replacement for future in vitro biological tests by comparing them to the parent molecule. We have synthesized and characterized the 4 proposed structures with reliable yields and robust reactions. We used chiron 4-trans-hydroxy L-proline and L-pyroglutaminol as starting materials, which are inexpensive and very available.