Expression and regulation of tissue inhibitor of metallaproteinases-4 in joints

Abstract

L'arthrite est une maladie qui affecte les articulations. Les métalloprotéases matricielles (MMPs) et les aggrécanases sont hautement exprimées chez les patients souffrant de l'arthrite rhumatoïde (RA) et de l'arthrose (OA). Quatre inhibiteurs tissulaires spécifiques des métalloprotéinases (TIMPs): TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 et TIMP-4, identifiées à date, sont capables d'abolir spécifiquement les activités des MMPs. La dégradation physiologique et pathologique de la matrice extracellulaire du cartilage est réglée par un équilibre entre MMPs et leurs inhibiteurs TIMPs, TIMP-4 étant le plus récent membre de la famille TIMP. La distribution tissulaire de TIMP-4 nous montre qu'elle est abondamment présente dans le tissu cardiaque, par contre elle est moins exprimée dans le foie, le rein, et les autres organes. l) Dans ce travail nous avons démontré pour la première fois que l'ARN et la protéine correspondante TIMP-4, sont exprimés dans le cartilage grâce aux techniques d'lmmunohistochimie, RT-PCR, et Western blot. Également nous avons mis en évidence que le gène TIMP-4 est exprimé dans le cartilage arthritique et non-arthritique. Le gène TIMP-4 est aussi exprimé dans les membranes synoviales, les chondrocytes primaires humaines et les chondrocytes bovines ainsi que dans le cartilage bovin. 2) Chez les patients la comparaison de l'expression du gène TIMP-4 indique bien la surexpression de ce dernier dans le cartilage des patients ostéoarthritiques et arthritiques. Nous avons remarqué que l'expression de TIMP-4 dans le cartilage chez les patients ostéoarthritiques, était principalement dans la zone superficielle du cartilage articulaire. Ceci suggère qu'il pourrait avoir un rôle dans le remodelage et dans le processus pathologique du cartilage arthritique. La présence et l'augmentation des TIMPs ne protègent pas contre la destruction du cartilage par une surabondance des MMPs et des aggrécanases. 3) La régulation de l'expression des MMPs, TIMP-1, TIMP-3 se fait par les cytokines et des facteurs de croissance inflammatoires : IL-1, TNF-α, l'oncostatin M (OSM) et TGF- β. Alors que celle de TIMP-4 n'est pas réglée par ces facteurs. Ceci suggère que TIMP-4 pourrait jouer un rôle distinct dans le processus de la maladie arthritique dont les mécanismes restent à étudier.