Étude des mécanismes de répression transcriptionnelle du gène de la proopiomélanocortine par les glucocorticoïdes : implication de Nur77/NGFI-B, un récepteur nucléaire orphelin

Abstract

Le récepteur nucléaire orphelin NGFI-B s'est démarqué des autres récepteurs nucléaires par sa capacité à lier I'ADN sous la forme de monomère. L'importance de ce facteur de transcription a été mise en évidence par son rôle dans l'apoptose des cellules T et par son implication à tous les niveaux de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HHS). Le stress induit une cascade neuroendocrinienne qui débute, au niveau de l'hypothalamus, par la sécrétion de CRH qui induit l'expression de NGFI-B dans les cellules corticotrophes de l'hypophyse, et NGFI-B à son tour induit la transcription du gène de la proopiomélanocortine (POMC) en liant un élément de réponse aux facteurs Nur, le NurRE. Cet élément de réponse a la particularité de lier des dimères de Nur77. La POMC est le précurseur de l'ACTH qui est le stimulus majeur de la synthèse des glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes activent ou répriment la transcription de différents gènes importants pour le métabolisme en liant un récepteur nucléaire (GR). Une surexpression de glucocorticoïdes peut avoir des conséquences néfastes sur l'organisme. Aussi régulent-ils leur propre synthèse en exerçant une rétro-inhibition de l'axe HHS en inhibant l'expression et la sécrétion du CRH et de la POMC/ACTH. Les glucocorticoïdes inhibent la transcription de la POMC induite par le CRH en agissant au niveau du NurRE en antagonisant l'activité transcriptionnelle de NGFI-B. Le but de cette étude consistait à déterminer les mécanismes qui sont sous-jacents à l'antagonisme transcriptionnel entre NGFI-B et GR. Nous avons émis l'hypothèse qu'une interaction protéine/protéine directe ou indirecte (séquestration d'un cofacteur commun aux deux récepteurs nucléaires) entre NGFI-B et GR est impliquée dans la répression de la transcription de la POMC. Afin de vérifier cette hypothèse nous avons utilisé des techniques qui permettent d'étudier la nature des interactions entre deux protéines. Ainsi, nous avons démontré une interaction directe entre NGFI-B et GR via leurs domaines de liaison à l'ADN. Cette interaction s'applique aux autres membres de la famille Nur. Nous avons également démontré que GR interagit avec NGFI-B sous la forme de monomère. En parallèle, nous avons observé que l'activité transcriptionnelle de NGFI-B est stimulée par des coactivateurs de la famille SRC et par CBP. Nous avons observé que les dimères ont une capacité plus grande à recruter les coactivateurs que les monomères. Certains résultats expérimentaux suggèrent que l'antagonisme transcriptionnel entre NGFI-B et GR puisse s'appliquer à la régulation de la transcription du gène codant pour le CRH. De plus, il a été démontré que dans les cellules T, les glucocorticoïdes bloquent l'apoptose induite par l'activation du TCR en antagonisant l'activité transcriptionnelle de NGFI-B. Ceci reflète l'importance de l'identification de ce nouveau mécanisme d'action des glucocorticoïdes. De plus, ce mécanisme est similaire à celui qui avait été démontré dans le contrôle de ['expression des gènes impliqués dans la réponse inflammatoire et/ou immunitaire où GR antagonise l'activité transcriptionnelle de NF-KBetAP-1.