Propriétés vasoactives et inotropes de l'endothéline-1 dans un modèle de défaillance cardiaque chronique

Abstract

Le vieillissement de la population fait en sorte que la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires et en particulier à la défaillance cardiaque est de plus en plus élevée. Bien que l'atteinte de la perfusion coronarienne soit reconnue comme un facteur favorisant l'apparition des déficits contractiles de la défaillance cardiaque, les mécanismes impliqués dans les dysfonctions coronariennes ont été peu étudiés. La connaissance de ces mécanismes est primordiale pour l'élaboration d'une thérapeutique adéquate permettant de traiter la maladie et d'améliorer la qualité de vie de ces patients.

Des controverses existent quant à la contribution de la voie de l'endothéline-1 (ET-1) dans la défaillance cardiaque et son implication dans les déficits coronariens n'a pas été établie. Nous avons donc étudié l'action de l'ET-1 au niveau de la réactivité coronarienne et de la contractilité cardiaque dans un modèle d'insuffisance cardiaque chronique. Des cœurs de hamsters cardiomyopathiques (UM-X7.1) et des cœurs provenant de hamsters syriens normaux âgés de plus de 200 jours ont été utilisés. Les cœurs ont été isolés et perfusés à débit constant (5-10 ml/min) selon la méthode de Langendorff. La pression de perfusion coronarienne (PPC), la pression ventriculaire gauche développée et la fréquence cardiaque furent évaluées.

Des courbes dose-réponse de la réactivité coronarienne à l'ET-1 ont été construites pour les cœurs normaux et défaillants. La sensibilité coronarienne à l'ET-1 est similaire pour les deux groupes (EC50) et la réponse maximale était identique. L'infusion du phosphoramidon, du BQ 788 (antagoniste des récepteurs ETB) ou du BQ 123 (antagoniste des récepteurs ETA) ne modifie pas la PPC. Ces observations suggèrent que l'ET-1 n'est pas impliquée dans l'expression des dysfonctions coronariennes observables dans ce modèle de défaillance cardiaque. L'infusion du BQ 788 ne modifie pas la réponse à l'ET-1 exogène, suggérant une implication peu importante des récepteurs ETB dans l'action vasoconstrictrice de l'ET-1. Par contre, la réponse vasoconstrictrice à l'ET-1 est complètement abolie par l'infusion du BQ 123 dans les cœurs normaux tandis que l'addition du BQ 788 est nécessaire pour abolir cette réponse dans les cœurs défaillants. Ces observations suggèrent une implication de l'activation des récepteurs ETB en présence d'un antagoniste des récepteurs ETA ou encore un déséquilibre entre l'activation des récepteurs ETB endothéliaux et musculaires lisses dans les cœurs défaillants.

La diminution significative de la contractilité cardiaque observée avec l'utilisation du phosphoramidon et du BQ 123 révèle que l'ET-1 endogène participe au maintien de la contractilité cardiaque. Les récepteurs ETA seraient impliqués dans l'action inotrope de l'ET-1 alors que les récepteurs ETB ne semblent pas importants puisque l'infusion du BQ 788 n'a pas d'effet significatif sur la contractilité cardiaque.

Nous suggérons que l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse de l'ET-1 ou d'un antagoniste des récepteurs ETA pourrait comporter un risque pour des patients dont la fonction cardiaque est altérée. Il semble impératif de développer de nouveaux antagonistes de l'ET-1 qui soient vasosélectifs et de la sorte garantir un usage sécuritaire chez ces patients.