Études électroencéphalographiques et relations avec le fonctionnement neuropsychologique chez les enfants ayant la neurofibromatose de type 1

Abstract

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une condition génétique entraînant des répercussions dans différents systèmes, y compris le système nerveux. Les enfants atteints de la NF1 sont à risque de rencontrer différents défis sur le plan cognitif et comportemental. Un chevauchement avec les symptômes associés à d’autres troubles neurodéveloppementaux, notamment le trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et le trouble du spectre de l’autisme (TSA), est d’ailleurs présent dans cette condition génétique. Les études réalisées avec des modèles animaux de NF1 ont permis d’identifier des déséquilibres dans la neurotransmission qui pourraient sous-tendre les déficits cognitifs. Comment ces déséquilibres se traduisent sur le plan de l’activité cérébrale chez l’humain ayant la NF1 demeure peu compris à ce jour. L’objectif général de cette thèse est donc d’étudier, à l’aide de l’électroencéphalographie (EEG), les réponses neuronales lors du traitement sensoriel chez les enfants ayant la NF1 ainsi que les associations avec le fonctionnement cognitif et comportemental. Dans le premier article, nous avons étudié l’intégrité de la réponse de synchronisation neuronale lors de stimulations visuelles rythmiques à différentes fréquences. Considérant l’importance des déficits visuo-perceptifs ainsi que les indices de perturbations de la transmission GABAergique au niveau du cortex occipital dans la NF1, nous avons émis l’hypothèse d’une réduction de la synchronisation neuronale dans le groupe NF1 par rapport au groupe d’enfants neurotypiques. Une puissance réduite de la synchronisation neuronale a effectivement été trouvée dans la NF1, particulièrement en réponse à la plus haute fréquence de stimulation. Cette réponse neuronale affaiblie a été corrélée à une plus grande sévérité des symptômes comportementaux du TDAH. Cela soulève la possibilité d’une modulation de la réponse sensorielle par les réseaux attentionnels et soulève également des questions en lien avec l’impact du diagnostic de TDAH en comorbidité avec la NF1. L’impact de la médication psychostimulante, testé avec un sous-groupe de l’échantillon NF1, s’est d’ailleurs révélé par une amélioration de la réponse de synchronisation neuronale à la plus faible fréquence de stimulation. La réponse de synchronisation neuronale apparait donc comme un marqueur à investiguer davantage pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent les déficits cognitifs dans la NF1 et pour évaluer l’impact de traitements. Dans le deuxième article, nous avons étudié les oscillations cérébrales dans la réponse de suppression neuronale et de détection du changement, toujours en comparant un groupe d’enfants ayant la NF1 à un groupe d’enfants neurotypiques. Une modulation atypique des oscillations cérébrales était attendue dans la NF1 en réponse à la répétition et au changement dans la séquence de stimuli audio-visuels. Les résultats ont démontré une réponse de suppression neuronale préservée dans le groupe NF1, mais une puissance accrue des oscillation thêta dans la condition de détection du changement. Les symptômes comportementaux du TDAH ont été associés à une réduction de la puissance des oscillations dans la réponse de détection du changement et ne contribueraient donc pas à la réponse accrue identifiée dans le groupe NF1. En somme, les résultats de la thèse ont permis d’identifier des particularités dans les réponses électrophysiologiques du traitement sensoriel chez les enfants ayant la NF1 et de mettre de l’avant des mesures dont le potentiel translationnel pourrait faciliter le transfert des connaissances accumulées dans les modèles animaux de NF1. Les résultats soulignent la complexité d’établir les bases neuronales des déficits cognitifs dans la NF1 compte tenu de l’hétérogénéité du profil cognitif. Cela dit, les associations établies entre les réponses neuronales et les symptômes comportementaux du TDAH suggèrent la possibilité de considérer le profil électrophysiologique pour guider le développement de traitements et interventions visant à améliorer le fonctionnement cognitif chez les enfants ayant la NF1.

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic condition that has implications across different systems, including the nervous system. Children with NF1 are at risk of facing various cognitive and behavioral challenges. An overlap with symptoms associated with other neurodevelopmental disorders, including attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASD), is also present in this genetic condition. Studies conducted using animal models of NF1 have identified imbalances in neurotransmission that may underlie cognitive deficits. However, how these imbalances translate into human brain activity in individuals with NF1 remains poorly understood to date. The overall objective of this thesis is to investigate, using electroencephalography (EEG), neural responses during sensory processing in children with NF1 and their associations with cognitive and behavioral functioning. In the first article, we studied the integrity of the neural synchronization response during rhythmic visual stimulation at different frequencies. Given the significance of visuo-perceptual deficits as well as indications of disrupted GABAergic transmission in the occipital cortex of individuals with NF1, we hypothesized a reduction in neural synchronization in the NF1 group compared to neurotypical children. Reduced power of neural synchronization was indeed found in NF1, particularly in response to the highest stimulation frequency. This weakened neural response was correlated with greater severity of ADHD behavioral symptoms. These results suggest a possible modulation of this sensory response by attentional networks and raise questions regarding the impact of comorbid ADHD diagnosis on neural activity in NF1. The intake of psychostimulant medication, in a subgroup of the NF1 sample, resulted in an increased neural synchronization at the lowest stimulation frequency. Neural synchronization should be further investigated as a potential biomarker in NF1 and could help understand the underlying mechanisms of cognitive deficits and assess the impact of treatments. In the second article, we studied brain oscillations in the repetition suppression and change detection response, again comparing a group of children with NF1 to a group of neurotypical children. Atypical modulation of brain oscillations was expected in NF1 in response to repetition and change in the audio-visual stimuli sequence. Results showed preserved repetition suppression response in the NF1 group, but increased power of theta oscillations in the change detection condition. Behavioral symptoms of ADHD were associated with reduced oscillatory power in the change detection response, which suggest that the ADHD comorbidity did not contribute to the increased response identified in the NF1 group. In summary, results of this thesis have demonstrated distinct electrophysiological responses during sensory processing in children with NF1 and have highlighted measures with translational potential that could facilitate the transfer of knowledge gained from animal models of NF1. The results emphasize the complexity of establishing the neural basis of cognitive deficits in NF1, given the heterogeneity of the cognitive profile. However, the associations established between neural responses and ADHD behavioral symptoms suggest the possibility of considering the electrophysiological profile to guide the development of treatments and interventions aimed at improving cognitive functioning in children with NF1.