Role OF IL-37 In preventing AF-Associated inflammation and fibrosis in right heart disease

Abstract

Problématique : La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d'arythmie cardiaque la plus fréquente. La maladie du cœur droit (MCD) fait partie des facteurs de risque de la FA. L’inflammation, impliquant l’axe NLRP3-IL18-IL1β-IL6, affecterait les fibroblastes (FB) atriaux et jouerait un rôle important dans l’induction de FA. Peu d’études ont évalué le rôle de l’interleukine-(IL)-37, un inhibiteur de la voie IL18, dans la prévention de l’inflammation et la FA dans la MCD. Hypothèse: L’IL37 inhibe l’activation de l'inflammation et prévient le développement du substrat de la FA dans les FB auriculaires de rats MCD. Méthodes: La MCD a été induite chez des rats Wistar en réalisant une ligature du tronc pulmonaire (LTP), et des animaux témoins ont reçu une chirurgie factice (SHAM). Les FB atriaux ont été isolés et cultivés dans 5 conditions de traitement: Milieu normal, Supplémentation pro-inflammatoire [IL-6], Supplémentation anti-inflammatoire [IL-37], Inhibition de voies inflammatoires avec le Tocilizumab [anti-IL6R], Inhibition de voies anti-inflammatoires avec [anti-IL37]. La prolifération et la migration des FB furent évaluées par immunomarquage de (α-SMA). Les niveaux d'expression des molécules liées à la fibrose, les marqueurs inflammatoires et les marqueurs anti-inflammatoires ont été évalués par qPCR (gènes) et western blot (protéines). Résultats: Trois semaines après la chirurgie, les animaux LTP ont développé de l’hypertrophie et de la dilatation cardiaque associées à de l’inflammation et de la fibrose atriale droite. Comparés aux SHAM, les FB de rats MCD ont exprimé plus de marqueurs d’inflammation et de fibrose et cette surexpression a été exacerbée en présence d’IL-6, et normalisée en présence d’IL-37. Conclusion: Au niveau des FB isolés, un traitement à l’IL37 semble être une stratégie efficace pour prévenir l'inflammation et la fibrose atriale associées à la MCD.

Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common type of cardiac arrhythmia. Right heart disease (RHD) is one of the risk factors for AF. Inflammation, involving the NLRP3-IL18-IL1β-IL6 axis affects atrial fibroblasts (FB) and play an important role in AF induction. Few studies have assessed the role of interleukin-(IL)-37, an IL18 pathway inhibitor, in preventing inflammation and AF in RHD. Hypothesis: IL37 inhibits the activation of inflammation and prevents AF substrate development in atrial FB of RHD rats. Methods: RHD was induced in Wistar rats by performing pulmonary artery banding (PAB) and control animals received SHAM surgery. Atrial FBs were isolated and cultured under 5 treatment conditions: Normal medium, Pro-inflammatory supplementation [IL-6], Anti-inflammatory supplementation [IL-37], Inhibition of inflammatory pathways with tocilizumab [anti-IL6R], Inhibition of anti-inflammatory pathways with [anti-IL37]. The proliferation and migration of FB were determined with scratch wound healing assay. The expression levels of fibrosis-related molecules, inflammatory markers and anti-inflammatory markers were assessed by qPCR (genes) and western blot (proteins). Results: Three weeks post-surgery, PAB animals developed right heart enlargement and dilation associated with inflammation and right atrial fibrosis. Compared to SHAM, FB from PAB rats expressed more markers of inflammation and fibrosis, and this overexpression was exacerbated in the presence of IL-6 and normalized in the presence of IL-37. Conclusion: At the level of isolated FB, treatment with IL37 seems to be an effective strategy to prevent atrial inflammation and fibrosis associated with RHD.