Étude des mécanismes impliqués dans l’athéroprotection en réponse à un traitement avec le MPE-298, un azapeptide macrocyclique ligand du CD36/SR-B2, chez les souris déficientes en apolipoprotéines E hypercholestérolémiques

Abstract

L’athérosclérose est une maladie dyslipidémique et inflammatoire chronique, définie par l’accumulation de lipides dans l’intima des artères. Les plaques athérosclérotiques ainsi formées peuvent progresser vers un phénotype stable, mais obstructif du flot sanguin, ou vers un phénotype instable, susceptible à la rupture et donc à l’apparition de thrombose. En conséquence, l’athérosclérose est l’une des causes principales des maladies cardiaques ischémiques, comme l’infarctus du myocarde. Les macrophages, pour une grande partie différenciés à partir des monocytes accumulés dans l’intima des vaisseaux artériels, internalisent les lipides oxydés présents dans les athéromes, induisant la formation de cellules spumeuses, un des principaux composants des lésions athérosclérotiques. L’un des récepteurs responsables de l’internalisation des lipides oxydés par les macrophages est le récepteur CD36, qui est non seulement un récepteur important dans l’initiation des lésions, mais également dans leur progression et leur résolution. Il s’agit donc d’une cible potentielle intéressante pour le traitement de l’athérosclérose. Dans des études antérieures, nous avons montré le potentiel anti-athérosclérotique de ligands linéaires du CD36 dérivés des peptides sécrétagogues de l’hormone de croissance, puis de leurs dérivés azapeptidiques. Dans cette étude, des souris déficientes en apolipoprotéine E, soumise à une diète riche en lipides et en cholestérol de 4 à 20 semaines de vie, ont été traitées par une injection sous-cutanée quotidienne de NaCl 0,9%, de MPE-003, utilisé ici comme contrôle positif ayant déjà montré un effet anti athérosclérotique, ou de MPE-298 à une dose de 300 nmol/kg de 12 à 20 semaines de vie, afin d’investiguer le potentiel du MPE-298, un nouvel azapeptide cyclique, dans l’athérosclérose. Le MPE-298 a démontré un effet anti-athérosclérotique, ainsi qu’un effet dans la stabilisation des athéromes.

Atherosclerosis is a chronic dyslipidemia and inflammatory disease, defined by the accumulation of lipids in the intima of arteries. The atherosclerotic plaques then formed can progress either towards a stable but obstructive to the blood flow phenotype, or towards a more unstable phenotype, susceptible to rupture and potentially leading to thrombosis. Because of this, atherosclerosis is one of the principal causes of ischemic cardiovascular diseases, conductive to myocardial infarction. Macrophages, mostly differentiated from monocytes accumulated in the arteries’ intima, can internalize oxidized lipids within atherosclerotic lesions, and transform into foam cells, one of the principal components of atherosclerotic plaque. One of the receptors responsible for the internalization of oxidized lipids by macrophages is the receptor CD36, which is not only important for lesion initiation, but also for progression and resolution. This receptor is a potential target for the treatment of atherosclerosis. In previous studies, we showed the anti-atherosclerotic effect of linear CD36 ligands growth hormone-releasing peptides, and then study the pharmacological effect of their azapeptidic derivatives. In this study, mice deficient in apolipoprotein E, fed a high fat high cholesterol diet from 4 to 20 weeks of age, were treated by daily subcutaneous injection of 0.9% NaCl, MPE-003, used here as a positive control as its anti atherosclerotic effect has already been shown, or MPE-298 from 12 to 20 weeks of age, to investigate the potential of MPE-298, a cyclic azapeptide, in atherosclerosis. MPE-298 showed an anti-atherosclerotic effect, as well as an effect in stabilization of atheroma.