Rôle des inhibiteurs de PARP en association avec le carboplatine dans l’inhibition des métastases dans le cancer du sein triple négatif

Abstract

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un sous-type de cancer du sein très agressif et dépourvu de surexpression des récepteurs hormonaux et de HER2. Les tumeurs mutantes BRCA1 et BRCA2 constituent 15 à 20% des CSTN et récemment un groupe d’agent thérapeutique ciblé prometteur a vu le jour pour ce type de cancers. En effet, les inhibiteurs de PARP (PARPi) ont démontré une amélioration de la survie sans maladie à distance chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce avec mutation BRCA1/2 HER2 négatif, suggérant que les PARPis peuvent éliminer la maladie micrométastatique. Cependant, des réponses plus durables seront probablement obtenues si les PARPis sont utilisés en combinaison, comme avec un autre agent endommageant l'ADN tout comme le carboplatine. De plus, il est plausible que l'efficacité puisse être améliorée et la toxicité diminuée si un PARPi puissant comme le talazoparib est administré en utilisant une approche séquentielle. Ici, nous avons évalué l'impact des stratégies de dosage concomitantes et séquentielles dans des lignées cellulaires du CSTN et trois modèles de souris de xénogreffe orthotopique. Alors que la combinaison simultanée ou séquentielle ont inhibé les volumes tumoraux primaires de la même manière, la combinaison séquentielle a diminué la migration, l'invasion, les métastases à distance et a été associée à moins de toxicité. Par conséquent, ces combinaisons du talazoparib et du carboplatine devraient être considérées dans les futurs essais cliniques comme une approche efficace pour inhiber la maladie micrométastatique et potentiellement diminuer l'utilisation de la chimiothérapie chez ces patients.

The triple-negative breast cancer (TNBC) is a very aggressive breast cancer subtype that lacks overexpression of hormone receptors and HER2. BRCA1 and BRCA2 mutant tumors constitute 15-20% of TNBC and recently, a family of promising targeted therapeutic agents has emerged for this type of cancer. Indeed, PARP inhibitors (PARPi) have been shown to improve distant disease-free survival in patients with HER2-negative BRCA1/2 mutation early breast cancer, suggesting that PARPis can eliminate micrometastatic disease. However, durable responses are likely to be obtained if PARPis are used in combination, such as with another DNA damaging agent like carboplatin. Additionally, it is plausible that efficacy may be enhanced and toxicity decreased if a potent PARPi such as talazoparib is administered using a sequential approach. Here, we evaluated the impact of the concomitant and sequential dosing strategies in TNBC cell lines and three orthotopic xenograft mouse models. While the simultaneous or sequential combination inhibited primary tumor volumes to a similar extent, the sequential combination decreased migration, invasion, distant metastasis, and was associated with less toxicity. Therefore, the sequential combination of talazoparib and carboplatin should be considered in future clinical trials as an effective approach to inhibit micrometastatic disease and potentially decrease the use of chemotherapy in these patients.