Type 3 cytokine responses during Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)
Thesis or Dissertation
2022-10 (degree granted: 2023-02-23)
Author(s)
Advisor(s)
Level
DoctoralDiscipline
Virologie et immunologieAbstract(s)
Au cours des deux dernières décennies, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) a été une maladie épidémique croissante, non seulement dans les pays occidentaux mais également dans le monde entier en raison de l’augmentation continue des modes de vie sédentaires, de l’obésité, et de la résistance à l’insuline. La prévalence mondiale de la NALFD est actuellement estimée à 25% dans la population générale adulte. NALFD est composé d’un éventail d’affections hépatiques s’étendant du foie gras non-alcoolique (NAFL), stéatohépatite non-alcoolique (NASH), fibrose avancée et cirrhose qui peut progresser au carcinome hépatocellulaire (HCC). L’inflammation induite par NASH peut moduler l’activation des cellules stellaires hépatiques (CSH) et donc influencer la progression de la fibrose hépatique. Le rôle de l’inflammation de type 3, qui est caractérisée par la production des cytokines IL-17A et IL-22, dans la fibrose de type NAFLD demeure incompris.
Dans cette thèse, nous avons évalué le rôle d’IL-22 et d’IL-17A dans la fibrose liée à la NAFLD. Des biopsies cliniques de foie NAFLD humain et un modèle murin in vivo de NAFLD ont été utilisés et des expériences in vitro ont été effectuées. Nous avons démontré que l’expression hépatique d’IL-22 est plus élevée chez les femmes et chez les femelles avec NAFLD versus les hommes et les mâles. Nous avons identifié les neutrophiles et les cellules T, y compris les cellules T Th17, Th22 et γδ, en tant que principaux producteurs d’IL-22 chez les sujets féminins et les souris atteintes de NAFLD. De plus, nous avons démontré que l’absence de la signalisation endogène du récepteur IL-22 (modèle IL-22RA1 knockout) chez les souris femelles avec NAFLD, aggravait les lésions hépatiques, l’inflammation et la fibrose, comparé aux mâles. Cet effet hépatoprotecteur dépend des mécanismes anti-apoptotiques médiés par la signalisation du récepteur IL-22 qui favorisent la survie des hépatocytes et réduisent au minimum les dommages au foie. Nous avons également montré que l’expression hépatique d’IL-22BP est régulé à la hausse chez les souris femelles avec NAFLD comparé aux mâles. Dans ces femelles, le ratio d’ARN messager hépatique de l’IL-22 envers celui de l’IL-22BP est corrélé positivement avec les gènes en aval de cible d’IL-22 (gènes anti-apoptotiques et antioxydants). Par ailleurs, nous avons prouvé que les neutrophiles intrahépatiques produisent l’IL-17A in situ dans notre modèle NAFLD et ceci correspondait fortement avec la progression de la fibrose de foie et les dommages hépatiques. Nous avons fourni des preuves préliminaires que l’IL-17A peut induire des pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) in vitro, et la signature de NETs est impliquée dans la progression de la fibrose hépatique dans notre NAFLD.
Pris ensemble, Ces résultats démontrent qu’identifié un nouveau rôle de l’inflammation de type 3 dans la fibrose liée au NAFLD, où l’action de l’IL-22 est dépendante du sexe et possède des
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fonctions hépatoprotectrices contre la fibrose du foie chez les femelles, alors que l’IL-17A agit en tant que cytokine profibrogénique et favorise la fibrose de foie. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a growing epidemic, not only in western countries but
also worldwide due to the continuous rise in sedentary lifestyles, obesity, and insulin resistance
over the last two decades. The global prevalence of NALFD is currently estimated to be 25% in
the general adult population. NAFLD is comprised of a spectrum of liver disease ranging from
non-alcoholic fatty liver (NAFL), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), advanced fibrosis, and
finally cirrhosis that can progress to hepatocellular carcinoma (HCC). NASH-induced
inflammation can modulate hepatic stellate cells (HSCs) activation and hence influence hepatic
fibrosis progression. The role of type 3 inflammation, which is characterized by the production of
the cytokines IL-17A and IL-22, in NAFLD-related fibrosis remain not clear.
In this thesis, we evaluated the role of IL-22 and IL-17A in NAFLD-related fibrosis using clinical
liver biopsies from a NAFLD human cohort, an in vivo NAFLD mouse model and in vitro
experiments. We report that hepatic IL-22 expression had sexually dimorphic differences in both
humans and mice with NAFLD where it was elevated in females versus males. We identified
intrahepatic neutrophils in female subjects with NAFLD as well as T cells, including Th17, Th22,
γδ T cells, in female mice with NAFLD as major producers of IL-22. In addition, we demonstrated
that lack of endogenous IL-22 receptor signaling (IL-22RA1 knockout model), exacerbated liver
injury, inflammation, and fibrosis in female but not male mice with NAFLD. This hepatoprotective
effect was dependent on IL-22 receptor signaling-induced anti-apoptotic signals that promote
hepatocyte survival and minimize liver damage. We also demonstrated that hepatic IL-22BP
expression was upregulated in female mice with NAFLD compared to males, and the hepatic IL22/IL-22BP mRNA ratio positively correlated with IL-22 downstream target genes (anti-apoptotic
and antioxidant genes) in those females. Moreover, we showed that intrahepatic neutrophils
produce IL-17A in situ in our NAFLD model and this was strongly correlated with progression of
liver fibrosis and liver injury. We provided preliminary evidence that IL-17A can induce neutrophil
extracellular traps (NETs) in vitro, and that NETs are implicated in liver fibrosis progression in our
NAFLD model.
Taken together, we identified a novel role for type 3 inflammation in NAFLD-related fibrosis, where
IL-22 act in sex-dependent manner and provided hepatoprotective functions against liver fibrosis
in females, while IL-17A act as profibrogenic cytokine and promotes liver fibrosis through
enhancing NETs.
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