Optimisation de l’utilisation de la pipéracilline-tazobactam aux soins intensifs : évaluation de modèles pharmacocinétiques de population

Abstract

La pipéracilline-tazobactam est une combinaison d’un antibiotique bêta-lactamine et d’un inhibiteur des bêta-lactamases fréquemment prescrite aux soins intensifs. Les patients admis aux soins intensifs présentent souvent une réponse très variable au traitement en raison des multiples changements pathophysiologiques présents dans cette population qui modifient le profil pharmacocinétique du médicament. La modélisation pharmacocinétique de population est une approche qui permet d’expliquer une partie de cette variabilité au moyen d’équations mathématiques. À l’aide d’un modèle pharmacocinétique, il est possible de décrire le devenir systémique du médicament à l’aide de paramètres clés comme la clairance et le volume de distribution. Également, ce type de modèle offre la possibilité d’effectuer des simulations de régimes posologiques pour faciliter l’atteinte des cibles thérapeutiques, dans une optique d’individualisation de la pharmacothérapie. Ce projet de maîtrise avait trois objectifs. Le premier était de documenter la variabilité associée à la pharmacocinétique de la pipéracilline-tazobactam aux soins intensifs en réalisant une revue de la littérature. Cette revue a pu relever certaines covariables significatives dans les modèles qui expliquaient une partie de la variabilité observée, comme la clairance de la créatinine et le poids. Le second avait pour but d’évaluer la performance prédictive des modèles pharmacocinétiques déjà disponibles dans la littérature pour la pipéracilline-tazobactam à l’aide d’une base de données indépendante. Parmi les modèles évalués, le meilleur a été retenu afin d’optimiser les régimes posologiques aux soins intensifs. Ainsi, grâce à ce modèle, un nomogramme prenant en considération la fonction rénale du patient a été développé pour faciliter l’atteinte des cibles thérapeutiques lors de l’administration de la pipéracilline-tazobactam. Finalement, le troisième objectif était d’évaluer l’impact d’une variation de la fraction libre de la pipéracilline-tazobactam sur la performance prédictive du modèle ainsi que son impact sur la pharmacocinétique du médicament. Cette évaluation a fait ressortir l’importance d’utiliser la concentration libre plutôt que d’utiliser la concentration totale de la pipéracilline-tazobactam pour le suivi thérapeutique, car l’assomption d’une fraction libre théorique unique pour tous les patients peut nuire à la prédiction adéquate des concentrations par un modèle pharmacocinétique en milieu clinique.

Piperacillin-tazobactam is a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor antibiotic combination frequently prescribed in intensive care units. Admitted patients often show a large variability in treatment response due to multiple pathophysiological changes that alter the pharmacokinetic profile of the drug. Population pharmacokinetic modeling is an approach that can explain some of this variability using mathematical equations. Using a pharmacokinetic model, key parameters such as clearance and volume of distribution can be retrieved to describe the systemic exposure of the drug. Also, this type of model offers the possibility to perform simulations to find optimized dosing regimens that may facilitate the achievement of target concentrations to individualize drug therapy. This master's project had three objectives. The first was to document the variability in the pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam in the intensive care unit by conducting a literature review. This review was able to highlight key covariates, such as creatinine clearance and body weight, that could explain the variability observed in this population. The second was to evaluate the predictive performance of pharmacokinetic models available in the literature for piperacillin-tazobactam using an independent database. Among the models evaluated, the best one was selected to offer optimized dosing regimens for critically ill patients. Thus, with this model, a nomogram that accounts for the patient's renal function was developed to facilitate the achievement of therapeutic targets of piperacillin-tazobactam. Finally, the third objective was to evaluate the impact of fluctuations in the unbound fraction of piperacillin-tazobactam on the predictive performance of the model as well as its impact on the pharmacokinetics of the drug. This evaluation highlighted the importance of using unbound piperacillin concentrations for drug monitoring over total concentrations, as applying a theoretical unbound fraction to every individual may hinder the predictive performance of pharmacokinetic model if it is used in a clinical setting.