Étude du rôle régulateur de la lamine B1 dans l’activation plaquettaire : base moléculaire de la thromboprotection chez les patients porteurs d'anticoagulant lupique et d'anti-lamine B1
dc.contributor.advisor | Raymond, Yves | |
dc.contributor.advisor | Sénécal, Jean Luc | |
dc.contributor.author | Christin-Piché, Marie-Soleil | |
dc.date.accessioned | 2009-05-06T15:56:14Z | |
dc.date.available | NO_RESTRICTION | en |
dc.date.available | 2009-05-06T15:56:14Z | |
dc.date.issued | 2009-03-05 | |
dc.date.submitted | 2008-12 | |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/1866/2807 | |
dc.subject | Lupus érythémateux disséminé | en |
dc.subject | auto-anticorps | en |
dc.subject | anticoagulant lupique | en |
dc.subject | anti-lamine | en |
dc.subject | lamine B1 | en |
dc.subject | plaquette | en |
dc.subject | thrombose | en |
dc.subject | autoantibodies | en |
dc.subject | Systemic lupus erythematosus | en |
dc.subject | lupus anticoagulant | en |
dc.subject | lamin B1 | en |
dc.subject | platelets | en |
dc.subject | thrombosis | en |
dc.subject.other | Health Sciences - Immunology / Sciences de la santé - Immunologie (UMI : 0982) | en |
dc.title | Étude du rôle régulateur de la lamine B1 dans l’activation plaquettaire : base moléculaire de la thromboprotection chez les patients porteurs d'anticoagulant lupique et d'anti-lamine B1 | en |
dc.type | Thèse ou mémoire / Thesis or Dissertation | |
etd.degree.discipline | Sciences biomédicales | en |
etd.degree.grantor | Université de Montréal | fr |
etd.degree.level | Doctorat / Doctoral | en |
etd.degree.name | Ph. D. | en |
dcterms.abstract | Les anticorps anti-phospholipides (aPL), tels que les anticoagulants lupiques (LAC), sont associés au développement récurrent de thromboses chez les patients atteints du lupus érythémateux disséminé (LED). Il a été observé que des titres élevés d’auto-anticorps antilamine B1 (anti-LB1), chez des patients porteurs de LAC, diminuent le risque de ces manifestations thrombotiques. Toutefois, la relation existant entre la lamine B1 (LB1), les anti-LB1 et la thromboprotection n’est toujours pas expliquée. Dans cette étude, nous avons donc cherché à comprendre comment la LB1 et les anti-LB1 induisent cette thromboprotection. Nous avons testé les effets d'anti-LB1 purifiés et de LB1 recombinante sur l'activation des cellules endothéliales et des plaquettes. Nous avons été en mesure de déterminer que la LB1, contrairement aux anti-LB1, possède une activité anti-plaquettaire. En effet, la LB1 réduit l’activation et l’agrégation plaquettaires in vitro et in vivo. Cette activité est due à une liaison directe de la LB1 aux plaquettes, suivie par une internalisation rapide dans des vésicules de clathrine. Par co-immunoprécipitation, nous avons découvert que la LB1 interagit avec le récepteur de l’insuline situé sur la membrane plaquettaire. La liaison de la LB1 à ce récepteur entraîne vraisemblablement son internalisation et l'inhibition d'une des cascades de signalisation normalement induite par le récepteur de l’insuline, menant éventuellement à l’inhibition des fonctions plaquettaires. L’ajout d’anti-LB1 purifiés dans nos expériences a permis d'augmenter de façon significative la persistance de la LB1 dans les plaquettes, une observation confirmée par la détection de LB1 uniquement dans les lysats de plaquettes prélevées chez des patients anti-LB1 positifs. iv Nos résultats suggèrent que la LB1 prend part aux mécanismes régulateurs des processus d’hémostase chez des sujets sains et que la présence d’anti-LB1, chez les patients lupiques, prolonge la persistance de cet auto-antigène dans les plaquettes, les empêchant ainsi de s’activer. Ce mécanisme expliquerait la diminution du risque de thrombose chez les patients LAC positifs porteurs d’anti-LB1 circulants. | en |
dcterms.abstract | Anti-phospholipid antibodies such as lupus anticoagulant antibodies (LAC) are associated with recurrent thrombotic events in systemic lupus erythematosus (SLE) patients. However, the risk of thrombosis in LAC positive patients is markedly reduced in the presence of high titers of autoantibodies to lamin B1 (anti-LB1). To date, the implication of lamin B1 (LB1) and anti-LB1 in thromboprotection remains unclear. Our objective was to examine the mechanism whereby LB1 and anti-LB1 induced thromboprotection. Functional platelet and endothelial cell activation assays were used to determine the effects of recombinant LB1 and affinity purified anti-LB1 on these two cell types. LB1, contrarily to anti-LB1, was found to possess an intrinsic anti-platelet activity. This protein reduced the activation and aggregation of platelets in vitro and in vivo. This activity was likely due to the direct binding of LB1 to platelets, followed by its rapid internalization within clathrin coated-pits. Coimmunoprecipitation revealed that LB1 interacted with the insulin receptor located within the platelet membrane. The binding of LB1 to this receptor induced its internalization and inhibited at least one of the phosphorylation cascade stimulated by the receptor, which in turn inhibited platelet functions. The addition of affinity-purified anti-LB1 in our model markedly increased the persistence of LB1 within platelets, a finding supported by the detection of LB1 only in platelets from anti-LB1 positive SLE patients. Our results suggest that LB1 regulates haemostasis in normal subjects. The presence of anti-LB1 in SLE patients prolongs the persistence of LB1 within platelets, thus possibly vi preventing further platelet activation. This mechanism likely explains the reduced risk of thrombotic events in LAC positive SLE patients with circulating anti-LB1 autoantibodies. | en |
dcterms.language | fra | en |
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