Analyse multiomique pour l’identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse aux vaccins

Abstract

Cette thèse traite de l’utilisation de données large échelle pour élucider les mécanismes de réponse à un vaccin et identifier des biomarqueurs permettant de prédire une réponse immunitaire protectrice induite par la vaccination. La vaccination s'est avérée très efficace pour prévenir et éradiquer certaines maladies infectieuses. Malgré cela, certaines personnes ne bénéficient pas de la vaccination. De plus, pour certains pathogènes, comme le VIH, le développement d'un vaccin efficace s’avère difficile. Les technologies large échelle fournissent un moyen d'évaluer le système immunitaire dans son intégralité et permettent d'évaluer l'impact de l'hôte et des facteurs environnementaux qui façonnent la réponse vaccinale. Dans cette thèse, nous montrons comment l’analyse bioinformatique de données large échelle a permis d’identifier des gènes et protéines inflammatoires comme marqueurs d’une faible réponse au vaccin contre l’HepB et contre le VIH, ainsi que comme marqueurs associés avec la sévérité des symptômes d’une infection virale respiratoire. De plus, nous démontrons comment l’utilisation de méthodes d’intégration d'ensembles de données provenant de multiples plates-formes multiomiques permet l’identification de mécanismes impliqués dans la modulation de la réponse vaccinale. En effet, une analyse intégrative a révélé le lien entre les cellules sanguines, l’hème et la réponse inflammatoire associée avec une réponse au vaccin contre l’HepB. Une analyse intégrative a également mené à l’identification des cellules dendritiques comme source des interférons et les lymphocytes CD4+ comme cible des interférons; les deux impliqués dans le mécanisme de réponse au vaccin RV144. Ainsi, l’utilisation des données large échelle combinée aux analyses bio-informatiques apportent de nouvelles solutions aux défis actuels de la vaccination.

Vaccination has proven highly effective in preventing and eradicating infectious diseases. A significant number of subjects, however, respond poorly to vaccination. In addition, for some pathogens, including HIV, the development of an efficient vaccine has been challenging. Systems vaccinology provides a means to assess the immune system comprehensively and allows one to evaluate the impact of host and environmental factors shaping the vaccine response. This unbiased approach allowed us to identify inflammatory genes (ex. C3AR1, CXCL2, HEBP1) and proteins (ex. TNF𝛽�, TNFR2) as putative markers of the hyporesponse to vaccines (against Hepatitis B and HIV) and severe symptoms following infection with respiratory viruses (Influenza, RSV, Rhinovirus). These biomarkers were measured pre-vaccination (respiratory viruses and Hepatitis B vaccine) or early after vaccination (HIV vaccine). In addition to identifying new biomarkers that can predict a. protective immune response to foreign pathogens, the integrative analysis of those system-wide data allowed a better understanding of the mechanisms triggered by vaccine-induced perturbations of the immune system. As illustrated for the RV144 vaccine against HIV, the integrative analysis allowed us to identify dendritic cells as the source and CD4+ T cells as the target cells of an antiviral program that confers the protection triggered by the vaccine. Systems vaccinology and the integration of datasets from multiple OMICs platforms represent a quantum step towards understanding immunity and vaccine responses; these approaches will provide novel solutions to the current vaccination challenges.