Développement et optimisation de potentiels simplifiés de la famille OPEP et étude de molécules thérapeutiques contre la COVID-19

Abstract

La bio-modélisation numérique est un domaine hautement multidisciplinaire à la frontière entre la biologie, la physique, les mathématiques et l'informatique. Il s'agit d'un domaine en pleine effervescence grâce à une habile exploitation des avancées informatiques et algorithmiques. Parmi ses sujets d'étude, on retrouve les protéines, des molécules de grand intérêt. En effet, elles sont des nanomachines jouant des fonctions primordiales pour la survie de tout organisme. En plus de leurs fonctions naturelles, certaines protéines sont associées au développement de diverses maladies ou pourraient servir de molécules thérapeutiques. La vision traditionnelle de la biologie moléculaire stipule que les fonctions des protéines sont étroitement liées à leur structure tri-dimensionnelle elle-même déterminée par les propriétés physico-chimiques de la séquence en acides aminés. Ainsi, l'étude de la structure est indispensable. Les méthodes de la bio-modélisation numérique, en partenariat avec l'expérience, sont particulièrement appropriées pour l'étude des protéines. Cette thèse s'articulera donc autour de trois classes de méthodes qui permettent d'étudier divers aspects des protéines.

Le premier chapitre présentera les améliorations apportées à PEP-FOLD, une méthode simplifiée pour la prédiction structurelle \emph{de novo} des petits peptides. Deux des trois éléments-clés de PEP-FOLD ont été peaufinés, l'alphabet structurel et le potentiel gros-grain sOPEP, avec comme résultat une amélioration de la qualité des prédictions. Cette nouvelle version est comparée aux méthodes de prédictions utilisant les plus récents développements de l'apprentissage machine. Le second chapitre présentera les résultats de simulations numériques sut deux petites molécules thérapeutiques contre la COVID-19, grâce à des méthodes basées sur la physique. En collaboration avec les résultats expérimentaux, nos simulations montrent que nos deux molécules pourraient prévenir des interactions cruciales pour l'émergence de la maladie. Finalement, le dernier chapitre présentera quelques résultats préliminaires au développement du potentiel simplifié aaOPEP, qui permettra d'étudier les processus d'agrégation et de fibrillation de la protéine $\beta$-amyloïde, associés à l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Ce processus étant fondamentalement multi-échelle, au niveau spatial et temporel, le développement de méthodes simplifiées est essentiel pour obtenir le portrait global du phénomène.

Molecular modeling is a multidisciplinary enterprise combining the fields of biology, physics, mathematics and informatics. By utilizing improvements in both computer hardware and algorithms, the field is experiencing a spectacular growth in the past two decades. Proteins are nanomachines and play multiple essential functions in the life of every organisms. Additionally, proteins are also associated with the emergence of many diseases and could also be used as therapeutic molecules. In the classical view of molecular biology, protein's functions are closely related to its tri-dimensional structure, which is encoded by the chemical properties of the amino acid sequence. Therefore, the study of protein's structure is of fundamental importance. Tools from molecular modeling are, in partnership with experimental techniques, very well suited to study proteins. The following thesis will be divided into three main classes of techniques, each able to study a wide range of protein's characteristics.

The first chapter present improvements made to PEP-FOLD, a simplified, freely-available online and successful technique for \textit{de novo} peptide-structure prediction. Two of the three key components of PEP-FOLD were revisited in this work; the structural alphabet and the coarse-grained potential sOPEP. These modifications lead to an important increase in the quality of PEP-FOLD's predictions. A thorough comparison with state-of-the-art machine learning techniques is made and we highlight key successes and possible future improvements. The second chapter present the study of potential therapeutic molecules against COVID-19 using physics-based techniques. These results, combined with experimental data from immunobinding assay and SPR microscopy, showed that our two small molecules could prevent key interactions between the wild-type/mutant SARS-CoV-2 and the cells of the host and therefore could potentially be potent therapeutic molecules against COVID-19. Finally, the last chapter present preliminary results about the development of the new aaOPEP forcefield designed to study the multi-scale process of amyloid-$\beta$ aggregation and fibrillation, associated with the Alzheimer disease. This new potential will take the core ideas of the coarse-grained potential OPEP into the all-atom regime and will allow to study bigger systems over longer time-scale.