Impact of arterial stiffness on the development of Alzheimer's disease

Abstract

La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par une détérioration de la mémoire, une protéine tau hyperphosphorylée et par l'accumulation et l'agrégation progressives de peptides β amyloïdes neurotoxiques (Aβ) dans le parenchyme cérébral et les vaisseaux sanguins (angiopathie amyloïde cérébrale). Un dysfonctionnement cérébrovasculaire peut expliquer l'accumulation d'Aβ, et son implication dans l'apparition et la progression de la MA est de plus en plus reconnue. Cependant, la cause de l'insulte cérébrovasculaire dans la MA est encore inconnue. La rigidité artérielle est un suspect très stratégique de détérioration cérébrovasculaire. La rigidité artérielle augmente la pulsatilité de la pression artérielle dans les petits vaisseaux sanguins et a été identifiée comme un important facteur de risque de démence chez l'homme. Nous émettons l'hypothèse que la rigidité artérielle augmente la pulsatilité du débit sanguin cérébral (DSC), ce qui modifie la clairance de l'Aβ, la régulation du DSC et la fonction de barrière hémato-encéphalique. Ceci contribuerait à l'accumulation de peptides Aβ dans le cerveau et à l’accélération de l'apparition/la progression de la MA. Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié les effets de la rigidité artérielle sur les fonctions cognitives ainsi que sur la clairance cérébrale de l'Aβ dans un modèle murin de MA. Nous avons utilisé le modèle de souris triple transgénique (3xTg-AD) pour reproduire les neuropathologies Aβ et tau (enchevêtrements neurofibrillaires). Dans ce modèle, nous avons induit la rigidité artérielle par calcification carotidienne. Nous avons montré que les souris 3xTg-AD sont plus vulnérables que les souris de type sauvage au stress mécanique de la raideur artérielle, qui se caractérise par une déficience cognitive. Le dysfonctionnement de la clairance Aβ en tant que mécanisme possible du déclin cognitif est en cours d'investigation dans notre étude; cependant, l'autre mécanisme potentiel tel que la rupture de la barrière hémato-encéphalique et le découplage neurovasculaire mérite d'être exploré plus avant. Dans l'ensemble, notre étude a démontré qu'en présence d'une rigidité artérielle, le déclin cognitif apparaît plus tôt dans le modèle murin de la MA, ce qui a mis en évidence l'importance des facteurs de risque vasculaires dans la progression de la MA.

Alzheimer’s disease (AD) is characterized by memory deterioration, hyper-phosphorylated tau protein, and by the progressive accumulation and aggregation of neurotoxic amyloid β-peptides (Aβ) in the brain parenchyma and blood vessels (cerebral amyloid angiopathy). Cerebrovascular dysfunction may explain Aβ accumulation, and its involvement in the onset and progression of AD is increasingly recognized. However, the cause of the cerebrovascular insult in AD is still unknown. Arterial stiffness is a very strategic suspect for cerebrovascular deterioration. Arterial stiffness increases blood pressure pulsatility in small blood vessels and had been identified as an important risk factor for dementia in humans. We hypothesize that Arterial stiffness increases cerebral blood flow (CBF) pulsatility, which alters Aβ clearance, CBF regulation and the blood-brain barrier function. This would contribute to Aβ peptides accumulation in the brain and to the acceleration of the onset/progression of AD. To test this hypothesis, we investigated the effects of Arterial stiffness on cognitive functions as well as on cerebral Aβ clearance in a murine AD model. We used the triple transgenic mouse model (3xTg-AD) to reproduce Aβ and tau (neurofibrillary tangles) neuropathologies. In this model, we induced Arterial stiffness by carotid calcification. We have shown that 3xTg-AD mice are more vulnerable than wild-type mice to the mechanical stress of the arterial stiffness, which is characterized by cognitive impairment. Aβ clearance dysfunction as a possible mechanism in cognitive decline is under investigation in our study; however, the other potential mechanism such as blood brain barrier breakdown and neurovascular uncoupling worth further explorations. Altogether, our study demonstrated that, in the presence of arterial stiffness cognitive decline appears earlier in mouse model of AD, which highlighted importance of vascular risk factors in AD progression.