Sensory neurons impair NK cells' anti-tumour immunity

Abstract

Les cancers sont la principale cause de mortalité dans le monde et il n'existe aucun remède global pour ce groupe de maladies. Le système immunitaire de l'hôte, y compris les cellules NK, a une capacité naturelle à détecter et à détruire les cellules anormales, y compris les cellules cancéreuses. Ces cellules NK cytotoxiques expriment une variété de récepteurs activateurs et inhibiteurs, tels que NKG2D, CD107a, NKG2A et CD96. Lors de l'interaction avec leurs ligands apparentés, l'activation de ces récepteurs active ou inhibe les cellules NK cytotoxiques. L'apoptose et/ou la lyse des cellules tumorales peuvent être provoquées par ces lymphocytes cytotoxiques naturels. Ces dernières années, les chercheurs se sont concentrés de plus en plus sur les interactions entre le système nerveux et le système immunitaire. Les systèmes nerveux et immunitaire partagent un large "langage" commun composé de cytokines, de facteurs de croissance et de neuropeptides, qui contribue à une communication bidirectionnelle significative et est adaptatif dans certains contextes. Une telle interaction peut cependant devenir inadaptée et contribuer à la physiopathologie de la maladie dans d'autres contextes, tels que la progression tumorale. Les peptides libérés par les terminaisons périphériques des neurones sensoriels favorisent la chimiotaxie, la polarisation et l'activité des lymphocytes immunitaires. L'un de ces médiateurs, la neuromédine U (NMU), s'est récemment avéré moduler l'activité des cellules immunitaires. Nous proposons que les conditions inflammatoires, telles que celles présentes dans un microenvironnement tumoral, peuvent rendre les neurones plus sensibles à la douleur. Lorsque les nocicepteurs sont activés, la NMU est libérée, entraînant le blocage des cellules NK et favorisant ainsi la croissance tumorale. Ceci a été testé en utilisant le modèle de souris B16F10 du mélanome ; nous avons découvert que les cellules cancéreuses de la peau du mélanome malin interagissaient avec les nocicepteurs pour augmenter la libération de neuropeptides. De plus, la NMU, l'un de ces neuropeptides, était capable d'atténuer la cytotoxicité des cellules NK, limitant ainsi leur capacité à éradiquer les cellules de mélanome. Le blocage pharmacologique local, l'ablation génétique de la lignée TRPV1 et l'antagonisation de la NMU et de son récepteur ont amélioré la fonctionnalité des cellules NK infiltrant la tumeur et, par conséquent, inhibé la croissance tumorale. De même, les cellules NK de souris Rag1-/- porteuses de tumeurs traitées avec des agents de blocage neuronaux locaux ont montré une plus grande cytotoxicité que les cellules NK du groupe traité avec le véhicule. En outre, la croissance tumorale réduite a été inversée chez les souris appauvries en neurones sensoriels traitées avec la NMU recombinante, par rapport au groupe traité avec le véhicule. De plus, l'analyse du Cancer Génome Atlas (TCGA) montre que la forte expression de NMU et/ou NMUR1 est associée à une diminution de la survie des patients.

Cancers are the leading cause of mortality worldwide, and there is no overall cure for this group of disease. The host immune system, including NK cells, has a natural capacity to detect and destroy abnormal cells, including cancer cells. These cytotoxic NK cells express a variety of activating and inhibitory receptors, such as NKG2D, CD107a, NKG2A and CD96. Upon interaction with their cognate ligands, activation of these receptors activates or inhibits cytotoxic NK cells. Apoptosis and/or lysis of tumour cells can be caused by these naturally occurring cytotoxic lymphocytes. In recent years, researchers have focused increasingly on interactions between the nervous system and the immune system. The nervous and immune systems share a broad common “language” composed of cytokines, growth factors, and neuropeptides, which contributes to significant bidirectional communication and is adaptive in some contexts. Such interaction can, however, become maladaptive and contribute to disease pathophysiology in other settings, such as tumour progression. Peptides released by the peripheral terminals of sensory neurons promote the chemotaxis, polarization, and activity of immune lymphocytes. One such mediator, neuromedin U (NMU), has recently been found to modulate the activity of immune cells. We propose that inflammatory conditions, such as those present in a tumour microenvironment, can cause neurons to become more sensitive to pain. When nociceptors are activated, NMU is released, leading to the blockade of NK cells and, in this way, promote tumour growth. This was tested using the B16F10 mouse model of melanoma; we found that malignant melanoma skin cancer cells interacted with nociceptors to increase neuropeptide release. Moreover, NMU, one of these neuropeptides, was capable of attenuating the cytotoxicity of NK cells, thereby limiting their ability to eradicate melanoma cells. Local pharmacological silencing, genetic TRPV1 lineage ablation, and antagonism of NMU effectively enhanced the functionality of tumour-infiltrating NK cells, and as a result, inhibited tumour growth. Similarly, NK cells from tumour-bearing Rag1-/- mice treated with local neuronal silencing agents showed greater cytotoxicity than NK cells in the vehicle-treated group. Furthermore, reduced tumour growth was reversed in sensory neuron-depleted mice treated with recombinant NMU, compared with the vehicle-treated group. Moreover, analysis of Cancer Genome Atlas (TCGA) shows that the high expression of NMU and/or NMUR1 is associated with decreased patient survival.