Optimisation des régimes posologiques d’antibiotiques pour le traitement d’exacerbations pulmonaires chez le patient adulte atteint de fibrose kystique

Abstract

La fibrose kystique (FK) est une maladie qui affecte principalement les systèmes respiratoires, digestifs et reproducteurs et rend les personnes atteintes plus susceptibles aux surinfections bronchiques et aux exacerbations pulmonaires. Le dosage initial et les ajustements de dose des antibiotiques sont difficiles en raison des altérations pharmacocinétique (PK), la grande variabilité PK et l'émergence de résistance aux antibiotiques dans cette population. En guise d’introduction, le premier chapitre de ce mémoire présente la pathologie de la fibrose kystique, des principes de base en pharmacologie et en modélisation compartimentale. Le deuxième chapitre présente une revue systématique de la littérature sur les modèles PK de population des antibiotiques développés dans la population FK adulte. Cette étude a mis en évidence les facteurs démographiques et cliniques ayant le plus d'impact sur la PK des antibiotiques en FK. Par exemple, le poids corporel maigre était la covariable la plus fréquemment utilisée pour estimer les paramètres PK des β-lactamines. Le troisième chapitre montre comment les modèles PK de population peuvent être utilisés pour proposer des stratégies de dosage alternatives aux cliniciens. Les résultats ont montré que la normalisation des doses de tobramycine par la taille (à une dose de 3,4 mg/cm) permet d'obtenir des concentrations maximales et minimales de tobramycine adéquates pour un patient médian. Le quatrième chapitre présente une évaluation méthodologique de l’impact du temps de prélèvement à 8h post-dose sur la performance prédictive de modèles PK de population pour la tobramycine. Il a été démontré que les paramètres PK du deuxième compartiment sont biaisés lorsqu’estimés en utilisant des concentrations simulées issues de temps de prélèvement divergents du modèle analysé. Le cinquième chapitre illustre le développement et l’évaluation d'un nomogramme de doses initiales pour la tobramycine basé sur la taille. Les doses dérivées du nomogramme entraînent une réduction significative de la variabilité des concentrations maximales prédites par rapport à ce qui est observé en clinique, ce qui pourrait potentiellement améliorer les issues cliniques en FK. Ce mémoire a donc démontré l'importance et la pertinence de la modélisation et des simulations dans un contexte clinique afin d’améliorer la prise en charge des patients atteints de FK.

Cystic fibrosis (CF) is a progressive, hereditary disease that primarily affects the respiratory, digestive, and reproductive systems and makes patients more likely to develop bronchial bacterial infections, and subsequently experience acute pulmonary exacerbations. Effective antibiotic use is in part responsible for the decreased respiratory burden observed over the past decades. However, initial dosing and dose adjustments of antibiotics, particularly of tobramycin, is challenging due to altered pharmacokinetics (PK), high PK variability, and emergence of antibiotic resistance. The first chapter of this dissertation presents the pathology of cystic fibrosis, basic principles in pharmacology and compartmental modeling. The second chapter presents a systematic literature review of population PK models of antibiotics developed for adult patients with CF. This study highlighted the demographic and clinical factors most impacting the PK of prescribed antibiotics in this population. For example, lean body weight was the most frequently used covariate for estimating PK parameters of β-lactams. The third chapter of this memoire shows how previously developed population PK models can be leveraged to propose alternative dosing strategies to clinicians. It was found that dose normalization of tobramycin using height rather than body weight at a 3.4 mg/cm dose resulted in tobramycin maximum and residual concentrations within the target range found in published guidelines for a median patient. The fourth chapter presents a methodological evaluation of the impact of 8h post-dose sampling times on the predictive performance of tobramycin population PK models. It was shown that the PK parameters of the second compartment are biased when estimated using simulated concentrations from divergent sampling times of the analyzed model. The fifth chapter shows the development and evaluation of an initial tobramycin dosing nomogram based on height rather than body weight to further individualize antibiotic therapy for CF patients. It was found that doses derived from the proposed nomogram resulted in significantly reduced variability in predicted peak concentrations values in comparison to what is observed in clinical practice, which could potentially improve clinical outcomes for CF patients. This memoire has therefore demonstrated the importance of modeling and simulations in a clinical setting to improve the management of CF in adult patients.