Caractérisation de deux familles de pharmacogènes, les gènes CYP3A et CYP4F

Abstract

Les cytochromes P450 (CYP450) sont des hémoprotéines intervenant généralement dans la détoxication de l’organisme sous forme de biodégradation de molécules xénobiotiques et participent à la décomposition de certains médicaments. Cependant, les gènes codant pour les protéines CYP450 sont souvent sous-analysés dans les études génomiques à grande échelle en raison de leur difficulté d’analyse due à un haut taux de polymorphisme. Deux sous-familles seront étudiées plus en profondeur: les sous-familles CYP3A et CYP4F. La sous-famille CYP3A métabolise environ 50% des médicaments alors que les enzymes CYP4F, quant à eux, sont impliquées dans le métabolisme de composés endogènes, de nutriments et de médicaments. Les gènes de ces sous-familles sont fortement polymorphes et ce, à travers les populations humaines. Ainsi, la variabilité entre les différentes populations peut affecter la réponse aux médicaments et autres fonctions métaboliques. Dans ce projet, deux grands jeux de données, l’un en génétique des populations (le Projet des 1000 Génomes) et l’autre en transcriptomique (GTEx) seront utilisés afin d’identifier des signatures de sélection naturelle dans les gènes CYP3A et CYP4F, ainsi que leur impact sur l’expression génique de ces gènes. Nous avons détecté différentes forces de sélection (positive et balancée) dans les deux sous-familles. Certains polymorphismes identifiés comme étant sous pression sélective sont associés à une expression différentielle des gènes des deux sous-familles. Ce projet permet de mieux comprendre l’impact des mutations sous pression sélective se situant dans les gènes des sous-familles CYP3A et CYP4F. Cette caractérisation génétique permettra d’obtenir des prédictions plus fiables en pharmacogénomique et en génomique humaine, en raison de l’influence de ces gènes sur la réponse aux médicaments.

Cytochromes P450 (CYP450) are hemoproteins generally involved in the detoxification of the body of xenobiotic molecules and participate in the metabolism of many drugs. Genetic polymorphisms have been found to impact drugs responses and metabolic functions. However, genes encoding CYP450 proteins are often under-analyzed in large-scale genomic studies because the difficulty of analysis due to of their high rate of polymorphism. In this study, we investigate the genetic diversity for CYP450 genes. We found that two clusters, CYP3A and CYP4F, are notably differentiated across human populations with evidence for selective pressures acting on both clusters. The CYP3A subfamily metabolizes approximately 50\% of drugs while CYP4F enzymes are involved in the metabolism of endogenous compounds, nutrients and drugs. Indeed, we found signals of recent positive selection in CYP3A and CYP4F genes and signals of balancing selection in CYP4F genes. Futhermore, unusual linkage disequilibrium is detected in both cluster, suggesting co-evolution. eQTLs were also found in both clusters which indicate co-regulation and epistasis.