Détection innée des cellules infectées au VIH-1 par les cellules dendritiques plasmacytoïdes : étude du rôle régulateur de la protéine Vpu de souches pandémiques et non pandémiques

Abstract

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), responsable du syndrome de l’immunodéficience acquise (SIDA), a touché environ 70 millions d’individus, dont environ la moitié en sont morts. Bien qu’il existe aujourd’hui des traitements efficaces pour prévenir la progression du SIDA, il n’y a actuellement ni vaccin, ni traitement qui ne guérisse complètement. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) permettent de limiter l’établissement de l’infection en sécrétant des quantités importantes d’interféron de type I (IFN-I) en réponse à la détection du VIH. L’IFN-I permet non seulement d’établir un environnement antiviral, mais aussi d’amorcer la réponse immunitaire innée. Cette réponse des pDCs est régulée notamment par le récepteur immunoglobulin-like transcript 7 (ILT7) dont l’activation par son ligand, bone marrow stromal antigen 2 (BST2), réprime la production d’IFN. BST2 est par ailleurs un facteur de restriction du VIH-1 qui agit en retenant les particules virales à la surface des cellules infectées, limitant ainsi la dissémination du virus. La protéine accessoire Vpu du VIH-1 contrecarre l’action de BST2 sur la relâche virale par une régulation négative des niveaux de surface et par un déplacement hors des sites d’assemblages viraux. Ce déplacement, qui permet l’activation d’ILT7 par BST2, a un rôle double, soit d’augmenter la relâche virale par les cellules infectées, mais aussi de limiter la production d’IFN-I par les pDCs. Par une analyse de variants de Vpu provenant de souches pandémiques et non pandémiques du VIH-1, cette étude indique que cette fonction de Vpu est majoritairement associée au groupe pandémique M avec l’exception notable du sous-groupe C, responsable d’environ la moitié des infections mondiales. Ce phénotype des variants du sous-groupe C est associé à une incapacité à déplacer BST2 dans des cellules T infectées. Des analyses fonctionnelles où des cellules infectées détectées par des pDCs révèlent cependant que les protéines Vpu incapables d’augmenter l’activation d’ILT7 médiée par BST2 ont possiblement développé d’autres mécanismes pour limiter la production d’IFN-I par les pDCs, par exemple la limitation des contacts entre les cellules infectées et les pDCs afin de réduire la détection.

Human immunodeficiency virus (HIV), which is responsible for acquired immune deficiency syndrome (AIDS) has infected over 70 million people, approximately half of which have died from the illness. While there are treatments today that can prevent progression towards AIDS, there is currently no vaccine and no treatment that would completely cure people living with HIV. Plasmacytoid dendritic cells (pDC) limit the establishment of the infection by producing large amounts of type-I IFN (IFN-I) after sensing HIV. IFN-I not only establishes an antiviral environment, but also initiates the innate immune response. This pDC response is regulated, in part, by the pDC-specific receptor immunoglobulin-like transcript 7 (ILT7), which inhibits IFN-I production, upon engagement of its ligand, bone marrow stromal antigen 2 (BST2). BST2 is also an HIV host restriction factor that tethers budding virions at the surface of the infected cell, to limit spread. The HIV-1 accessory protein Vpu counteracts BST2’s restriction through downregulation at the cell surface and displacement away from viral assembly sites. This displacement, which enables ILT7 activation, has a double role: relieving the restriction by BST2 on viral release and repressing IFN-I by pDCs. We screened Vpu variants from pandemic and non-pandemic HIV-1 strains, and found that this function is mostly present in the pandemic group M, although not in variants from clade C which are responsible for half of the global infections. This phenotype in the clade C variants tested was associated with an inability to efficiently displace BST2 in infected T cells. Functional analyses in sensing assays, however, reveal that Vpu variants unable to enhance BST2-mediated ILT7 activation may have evolved compensatory mechanisms to dampen IFN-I production by p