Développement d'un nouveau modèle de souris humanisée de sclérose en plaques

Abstract

Introduction: L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale est le modèle animal le plus utilisé pour l’étude de la sclérose en plaques (SEP). Ce modèle ne réplique pas avec exactitude toutes les caractéristiques de la maladie. Notre hypothèse est qu’il est possible de développer un modèle innovateur de souris humanisées de SEP qui reproduirait avec plus de fidélité la maladie. Ce type de modèle ouvrirait la voie à de nouvelles façons d’étudier la physiopathologie de la maladie et surtout permettrait le développement de nouvelles stratégies médicamenteuses. Méthode: Des cellules mononucléées provenant du sang périphérique (Peripheral blood mononuclear cells; PBMC) de patients atteints de SEP et de sujets sains ont été injectées par voie intrapéritonéale à des souris NOD/LtSz-scid IL- 2Rγc(null) afin d’induire une reconstitution immune chez ces souris, laquelle a été évaluée par cytométrie en flux. Par la suite une caractérisation clinico-pathologique du modèle a été faite. Résultats: Une reconstitution immune a été observée chez toutes nos souris ayant reçu des PBMC de patients atteints de SEP et de sujets sains. Les souris n’ont présenté aucune manifestation clinique suggérant une atteinte démyélinisante et l’histologie cérébrale a confirmé l’absence de démyélinisation. Des cellules immunitaires ont été isolées à partir du système nerveux central et leurs caractéristiques tant d’un point de vue quantitatif que qualitatif n’ont pas permis de mettre en évidence une distinction entre le groupe ayant reçu les PBMC de patients atteints de SEP et celui ayant reçu les PBMC provenant des sujets sains. Conclusion: L’injection par voie intrapéritonéale de PBMC provenant de patient atteints de SEP chez la souris NSG engendre une reconstitution immune chez la souris, sans que celle-ci ne développe de manifestation clinicopathologique suggérant une maladie s’apparentant à la SEP.

Introduction: Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is a widely used animal model for the study of multiple sclerosis (MS). Although instrumental in MS research, this model fails to replicate some characteristics of this highly complex demyelinating disease. Our hypothesis is that we can develop an innovative humanized mouse model of MS that can replicate the human pathology more accurately. Such an improved model would be instrumental in achieving a better understanding of the disease and in facilitating the identification of novel therapeutic targets. Methods: Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from MS patients and healthy donors were injected intraperitoneally into NOD/LtSz-scid IL-2Rγc(null) (NSG) mice in order to achieve immune reconstitution, which was then evaluated by flow cytometry. A clinico-pathological characterization was also performed on these mice. Results: Immune reconstitution was observed in all of our mice that received PBMC from either MS patients or healthy donors. These humanized mice however did not present any clinical manifestation of a (developing) demyelinating disease. Indeed, histological examination was consistent with this finding, showing the absence of central nervous system (CNS) demyelination. Immune cells isolated from the CNS of mice injected with MS patient PBMC did not show a distinctive immune phenotype when compared with immune cells isolated from mice that received healthy donor PBMC. Conclusion: The intraperitoneal injection of MS patient PBMC into NSG mice induces immune reconstitution, but these mice do not develop any clinicopathological manifestation of a disease suggestive of multiple sclerosis.